摘要：免疫球蛋白A肾病（IgAN）是最常见的原发性肾小球疾病之一，传统支持治疗包括RAS抑制剂和血压控制，免疫抑制治疗虽有一定疗效但副作用显著。随着发病机制研究的深入，蛋白尿和估算的肾小球滤过率（eGFR）斜率已被认可为替代终点，推动治疗策略革新。

前言

免疫球蛋白A肾病（IgAN）是最常见的原发性肾小球疾病之一，传统支持治疗包括RAS抑制剂和血压控制，免疫抑制治疗虽有一定疗效但副作用显著。随着发病机制研究的深入，蛋白尿和估算的肾小球滤过率（eGFR）斜率已被认可为替代终点，推动治疗策略革新。

目前新型疗法如SGLT2抑制剂、双重受体拮抗剂、布地奈德靶向释放制剂和补体抑制剂等已在全球陆续获批，更多药物正在研发中。本文提出创新治疗范式：通过联合不同作用机制的疗法，同步靶向IgAN的免疫异常和慢性肾脏病进展，以提高肾脏长期生存率。

图1 IgAN的未来治疗应聚焦于针对导致肾单位持续损伤的关键通路，采取联合靶向治疗策略

注释：APRIL-增殖诱导配体；BAFF-B细胞活化因子；CKD-慢性肾脏病

IgAN治疗目标与预后评估

IgAN的传统治疗目标是将蛋白尿降至≤1g/d，而最新研究进展提示应考虑更严格的完全缓解标准，建议将蛋白尿控制在≤0.3g/d或尿蛋白肌酐比≤0.2g/g，同时要求eGFR保持稳定（年下降≤1ml/min）和消除持续微量血尿。需注意的是，无血尿并不代表不存在IgA免疫复合物介导的肾小球及肾小管间质损伤。

IgAN的疾病进展预测需综合临床指标、病理特征和生物标志物。牛津分类MEST-C评分基于活检特征预测IgAN预后，是目前最广泛验证的组织病理学评分系统；国际IgAN预测工具整合MEST-C评分和临床指标，可预测6.7年内GFR下降50%或肾衰竭风险，但基于其未纳入治疗反应、在非白人群体中验证不足且对指标变化不敏感等缺陷，KDIGO指南不建议将其用于治疗决策。当前临床实践强调应结合蛋白尿、eGFR和病理特征综合评估，蛋白尿和eGFR斜率是两个关键的替代终点。相比传统临床终点，采用蛋白尿和eGFR斜率作为替代终点可缩短随访时间、减少样本量，且所有受试者数据均可利用。

蛋白尿水平

目前，蛋白尿降低已成为IgAN领域多项II/III期临床试验的主要终点。研究证实，持续蛋白尿（>1g/d）与不良预后显著相关，且荟萃分析显示：早期蛋白尿降低（中位9个月）降低50%可使复合终点风险（肾衰竭、血清肌酐倍增或死亡）降低60%（HR=0.40，95%CI：0.32-0.48）。

eGFR斜率

eGFR斜率作为另一个替代终点，可反映2~3年内eGFR年均变化值，已获得中美欧监管机构认可，可预测包括IgAN在内的多种肾脏疾病的终末期肾衰竭、肾脏替代治疗启动或血肌酐翻倍风险（图1）。值得注意的是，某些药物可能引起eGFR急性下降或假性升高，因此，如何选择总斜率（基线至终点）或慢性斜率（忽略初始1.5-3个月）存在争议。

图2 (a) 评估eGFR斜率作为替代终点所需时间与其他公认替代终点（30%、40%及57%[血肌酐翻倍]的GFR下降）及终末期肾病临床终点的对比示意图。图中展示了快速进展（A）与缓慢进展（B）肾病的假设案例。(b) 某假设药物试验中治疗组(T)与安慰剂组（C）的GFR变化图示，其中呈现了急性期下降、慢性期变化及总GFR斜率三者关系，治疗组可见GFR急性期下降特征。

IgAN导致的CKD治疗策略

IgAN是一种免疫介导的肾小球疾病，常导致CKD发生发展。因此，非IgAN特异性的CKD治疗是IgAN患者管理的关键环节，从调整生活方式、戒烟、严格血压控制到药物治疗，CKD的优化支持性护理涵盖一系列措施（表1）。RAS抑制剂作为CKD传统治疗药物，其延缓IgAN患者CKD进展的疗效已在多种IgAN临床表型中得到验证，此外多种新型治疗药物也在治疗IgAN导致的CKD中显示出良好的前景。

表1 IgAN导致的CKD综合治疗策略

注释：CKD-慢性肾脏疾病；IgAN-IgA肾病；SGLT2-钠葡萄糖协同转运蛋白2

内皮素-1受体拮抗剂（ERA）

IgAN患者肾脏内皮素-1表达增加，可导致尿蛋白增多、肾脏炎症和纤维化等损伤，ERA可通过阻断ET-1过度表达，减轻肾脏损伤，这一作用机制与血管紧张素II的肾脏保护机制相似。为增强RAS抑制剂在IgAN中的获益并进一步延缓GFR下降，PROTECT试验采用创新性双重阻断策略，使用内皮素-血管紧张素受体双重拮抗剂司帕生坦显著降低了IgAN患者的蛋白尿水平，并改善了eGFR的慢性斜率。此外，高选择性内皮素A受体拮抗剂阿曲生坦、新型选择性内皮素A型受体拮抗剂SC0062均显示降蛋白尿效果和eGFR保护作用。

钠葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）

SGLT2i可延缓伴或不伴2型糖尿病肾病患者eGFR的进行性下降。DAPA-CKD试验和EMPA-KIDNEY试验的数据显示，达格列净和恩格列净在IgAN患者中可显著降低eGFR的年下降率，减少蛋白尿，并降低心血管事件的风险。这些药物尤其适用于合并糖尿病或代谢综合征的IgAN患者。数据显示，在RAS抑制剂基础上加用SGLT2i能更显著减缓eGFR年下降率。

盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）

MRAs通过抑制醛固酮过度激活，减轻肾脏炎症和纤维化，从而降低蛋白尿。现有研究表明，在蛋白尿阳性的CKD患者中，MRA联合ACEI/ARB可进一步显著减少蛋白尿。尽管MRAs在IgAN患者中的疗效仍需更多循证医学证据支持，但部分临床试验已提示其潜在的肾脏保护作用。其中，非甾体MRA非奈利酮的荟萃分析显示，其可显著延缓肾功能恶化，降低复合肾脏终点事件的发生风险。

IgAN导致的免疫性疾病治疗策略

IgAN等免疫性肾小球疾病的发病机制主要涉及：免疫复合物沉积激活补体系统，引发炎症细胞浸润、促炎因子释放及纤维化进程，最终导致肾小球和小管间质不可逆损伤。基于此，IgAN的免疫治疗应聚焦三个关键目标：

（1）阻断致病性IgA产生及免疫复合物形成：在确诊后立即抑制致病性IgA亚型的生成和含IgA免疫复合物的形成，从源头上消除疾病诱因。

（2）控制炎症反应：及时终止肾小球炎症反应，预防或减轻不可逆的肾实质损伤。

（3）阻断纤维化进程：这一治疗策略旨在从源头上阻断疾病进展的关键环节，阻断肾小球和肾小管间质的促纤维化信号传导，最大限度保护残余肾单位。

目标1：阻断致病性IgA的生成

B细胞/浆细胞清除策略

CD20单抗（如利妥昔单抗）通过耗竭CD20+B细胞，可减少免疫复合物的形成，然而其对血清Gd-IgA1水平无影响，提示致病性B细胞可能存在于特殊微环境中。相比之下，CD38单抗（如felzartamab和mezagitamab）显示出持续降低蛋白尿和Gd-IgA1的效果。此外，扁桃体切除术虽被用于清除黏膜淋巴细胞，但其机制尚未明确，不建议常规使用。

B细胞/浆细胞调节策略

布地奈德靶向释放制剂通过调节"肠-肾轴"机制降低致病性IgA产生，优先在回肠末端发挥作用。Ⅲ期NEFIGARD试验表明，布地奈德靶向释放制剂16mg/d治疗9个月可使蛋白尿降低50%，并维持eGFR稳定，且安全性良好。

APRIL/BAFF抑制剂：APRIL（增殖诱导配体）和BAFF（B细胞活化因子）在B细胞的增殖和分化中发挥关键作用。靶向APRIL的单抗（如sibeprenlimab、zigakibart）和双靶点抑制剂（如atacicept、telitacicept、povetacicept）通过调节B细胞和浆细胞功能，可有效降低IgAN患者的蛋白尿和Gd-IgA1水平，但需持续治疗维持疗效。

羟氯喹是一种抗疟药，具有一定的免疫调节作用，一项中国研究表明其在中国人群中显示出降蛋白尿效果，但eGFR保护作用和跨种族疗效仍需验证。

抑制淋巴细胞增殖

霉酚酸酯（MMF）是一种抑制淋巴细胞增殖的药物。一项中国大型随机对照试验中显示MMF对IgAN患者具有显著的肾脏保护作用，然而目前西方人群研究尚未证实出MMF的临床获益。

环磷酰胺在IgAN治疗中的疗效尚存争议。英国一项研究显示，激素联合环磷酰胺/硫唑嘌呤可使5年肾衰竭风险从94%显著降至28%。然而，STOP-IgAN试验在eGFR 30-60ml/min/1.73m²的患者中未能复现这一获益，且观察到严重不良事件发生率增加，提示临床实践中需个体化评估免疫抑制治疗的风险-获益比。

目标2：抑制肾小球炎症

系统性糖皮质激素治疗

糖皮质激素可通过调控细胞核内大量靶基因和转录因子调节炎症反应，是IgAN最早的治疗手段之一。然而，多项国内外研究证实，长期使用糖皮质激素可能导致多种不良反应，如感染、糖尿病等。因此，糖皮质激素的使用应严格掌握剂量和疗程。

补体系统靶向治疗

补体系统的过度激活在IgAN的发病过程中起关键作用，可导致肾小球内的炎症和纤维化。补体系统由替代、凝集素和经典三条途径组成，目前多项II/III期试验正在评估不同补体靶点药物：

替代途径补体抑制剂：伊普可泮（Iptacopan）是一种口服补体因子B抑制剂，APPLAUSE-IgAN试验中期分析显示伊普可泮治疗9个月蛋白尿降低38%，可持续降低蛋白且安全性良好。其他补体靶向药物如补体因子B反义寡核苷酸RO7434656，可降低炎症水平，保护原发性IgAN患者的肾脏免受长期损害，该药物正在开展治疗IgAN的III期临床研究。

凝集素途径补体抑制剂：Narsoplimab（抗MASP2单抗）III期ARTEMIS试验因中期分析无效提前终止。

经典途径补体抑制剂：长效抗C5单抗Ravulizumab的II期SANCTUARY试验显示，其治疗26周可蛋白尿降低30%，eGFR年下降3.9ml/min/1.73m²，目前正在进行III期试验。C5a受体拮抗剂阿伐可泮（Avacopan）和C5反义寡核苷酸Cemdisiran的II期试验均显示显著的降蛋白作用。

目标3：阻断促纤维化信号释放

IgAN患者就诊时常已出现肾功能损害和肾脏纤维化，因此除控制免疫炎症外，抗纤维化治疗同样关键。现有RAS抑制剂、内皮素A拮抗剂和补体抑制剂等可能具有一定抗纤维化作用。针对转化生长因子β、血小板衍生生长因子等关键纤维化介质的新疗法正在研发中。但抗纤维化治疗面临重要挑战，传统指标如蛋白尿和eGFR难以准确反映纤维化程度，目前临床尚缺乏可靠的肾脏纤维化定量评估方法。

IgAN综合治疗策略的迫切需求

参考文献：

Floege J, Bernier-Jean A, Barratt J, Rovin B. Treatment of patients with IgA nephropathy: a call for a new paradigm. Kidney Int. 2025 Apr;107(4):640-651. doi: 10.1016/j.kint.2025.01.014.

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来源：医脉通肾内频道一点号1