这种创新疗法，对肿瘤实施定向爆破！

摘要：化疗和放疗是最常用的癌症治疗手段，就杀伤癌细胞来说，它们都是很有效的，但是，它们在杀伤肿瘤细胞的同时，也会杀死正常细胞，所以出现了副作用。因此，开发新一代抗癌药的关键思路就是四个字：精准杀伤！

文|菠萝

放射配体疗法

化疗和放疗是最常用的癌症治疗手段，就杀伤癌细胞来说，它们都是很有效的，但是，它们在杀伤肿瘤细胞的同时，也会杀死正常细胞，所以出现了副作用。因此，开发新一代抗癌药的关键思路就是四个字：精准杀伤！

想象一下，如果我们能精准地把化疗或放疗投递到肿瘤部位，进行局部高强度攻击，那就能更有选择性地杀伤癌细胞，同时避免误伤正常细胞，应该会带来更好的效果和安全性。

这个想法已经实现了，就是现在最火的两大类抗癌新药：定向投递化疗的叫“抗体偶联药物”，英文缩写是“ADC”，定向投递放疗的叫“放射配体疗法”，英文缩写是”RLT”。

抗体偶联药物以前我写过，今天就介绍一下放射配体疗法。

顾名思义，放射配体疗法最关键就两个部分：放射和配体。

放射，指的是“放射性同位素”，它就像小型炸弹，会发出放射线杀死肿瘤细胞，而配体，指的是结合癌细胞的部分，它负责识别并紧紧抓住癌细胞表面的特异靶点。

放射配体疗法的原理，简单说就八个字：精准制导，定点爆破。

当药物进入体内后，配体负责导航，精准地把放射性同位素带到肿瘤细胞、释放高能射线，对肿瘤细胞进行近距离贴身打击。

传统放疗像大规模空袭，狂轰滥炸，能消灭敌人，但难免误伤平民，而放射配体疗法就像带着炸弹的士兵，找到敌营后，把炸药包精准塞到对方总部，然后引爆，实现定点清除，消灭癌细胞。

几十年的科研迭代

放疗，也就是用放射线来治疗肿瘤，是100多年前发现X射线后产生的。而将放射性同位素用于体内靶向治疗，则可以追溯到上世纪40年代。

当时，研究甲状腺疾病（包括甲亢和甲状腺癌）的科学家发现这个器官特别爱吃碘元素，于是灵机一动，想到用放射性的碘元素（最常用是碘131）来投喂甲状腺。甲状腺细胞欢天喜地地摄取了碘，却没想到吃下的是带放射性的药物。从此，这种“定向爆破”的方法成为了治疗甲状腺疾病的有效手段，直到今天依然是甲状腺癌的主要疗法之一。

放射性碘元素治疗的成功，让科学家一直在思考：如何把这种治疗思路拓展到其他癌症呢？

但甲状腺是个特例，它天生喜欢碘元素，别的肿瘤可没这么主动吃药。怎么办呢？最终，生物技术的突破给了我们办法：通过研发能特异结合到癌细胞表面的元件，再把它和放射性元素连起来，也一样可以实现定向投放。既然癌细胞不主动吃药，我们就人工给它灌进去！

这就是放射配体疗法，一种靶向配体和放射性核素的组合体。

即使癌细胞已经转移，只要表达靶点分子，就能被放射配体疗法盯上，完成杀伤，所以它是一种很有前景的全身性药物，这点和抗体偶联药物有异曲同工之妙。和抗体偶联药物相比，靶向的放射配体疗法甚至更加直接，不需要水解和药物释放过程，只要到达部位，就能释放能量，完成攻击。

第一代的放射配体疗法药物2002年在批准上市，它是带着放射性钇-90元素的CD20抗体用于治疗难治性B细胞淋巴瘤。它有一定疗效，但因为种种原因，在市场上并不算成功，也没在中国上市。但它证明了放射配体疗法的可行性，也为改进药物提供了宝贵经验。

根据这些经验，又经过20多年的探索，基于肽类和小分子的新一代放射配体疗法的出现，打开了新局面。

2017年起，欧美批准了带放射性元素镥-177的放射配体疗法上市，用于治疗不可手术切除或转移的晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤，标志着放射配体疗法新的突破，成为抗癌药物中的新成员。

2022年，FDA又批准了第二款同类的放射配体药物，用于晚期前列腺癌。神经内分泌肿瘤相对罕见，而前列腺癌则患者众多，市场巨大，所以一下子让这类药物受到了很大关注。

大家从名字就能看出来，这俩药都是用177Lu也就是镥-177这个放射性元素，能放出β射线杀伤癌细胞。但两种药接上的靶向配体不同，前者用的配体能结合神经内分泌肿瘤，而后者则结合前列腺癌。

放射配体疗法是一项平台技术，配体不同，药物特异性就不同。理论上通过替换针对不同癌细胞的配体，就能生产出针对不同肿瘤的的抗癌药。

临床研究数据

已经上市的这俩放射配体疗法效果到底如何呢？

针对神经内分泌细胞瘤的放射配体疗法药物是第一个上市，数据也是最早公布的。2017年顶尖期刊《新英格兰医学杂志》上发表论文，200多位晚期进展的神经内分泌肿瘤患者分别使用RLT新药联合标准治疗药物奥曲肽，或单独用奥曲肽。结果显示组合方案让患者的疾病进展风险降低了将近79%！

从下图就能看出，二者差异非常显著，新药让大部分患者的肿瘤进展显著延缓，超过一半的患者超过两年没出现进展，这在以往是极少见的。

第二个上市的RLT，针对的是前列腺癌，患者群体比前一个药大了至少一两个数量级，因此受到的关注也大很多。

相对欧美，中国的前列腺癌不算多，但发病率正在持续增加，因为它属于“富贵癌”，社会发展越好，患者数量往往越多，这和寿命延长、久坐不动、高脂饮食等都有关系。

这个RLT针对的靶点是PSMA。PSMA的中文全名叫“前列腺特异性膜抗原”，说白了，就是前列腺癌细胞表面的分子和标记。它就像前列腺癌细胞的身份标签，在大多数前列腺癌细胞上都高表达，特别是晚期的患者。

这个疗法用的配体部分能结合到前列腺癌细胞的PSMA靶点上，一旦结合，它携带的放射性同位素镥-177就会在结合点处用放射线杀伤癌细胞。

第二个RLT的重要数据同样发表在《新英格兰医学杂志》上。在代号为VISION的3期临床试验中，800多名激素抵抗性晚期前列腺癌患者分成两组：对照组接受标准治疗，而治疗组接受RLT新药+标准治疗。

结果为：在标准治疗中加入RLT新药，患者的中位无进展生存期从3.4个月延长到8.7个月，进展风险下降了60%，而中位总生存期从11.3个月延长到15.3个月，死亡风险下降了38%，客观缓解率也从3%大幅提高到了51%。

有些患者的响应特别明显，比如下面这张图就挺酷的，被评为了“2018年核医学与分子影像学会的年度图像”。

治疗广泛转移的肿瘤患者使用RLT疗法的前后对比

这是八位晚期前列腺癌患者在2期临床研究中，接受RLT治疗前后3个月的PET扫描结果，红色基本都是肿瘤病灶。

在使用RLT之前，这些患者都已经用过了标准疗法，但肿瘤依然广泛转移，但用了新药后，8位患者的红色区域都显著减少，表明肿瘤细胞大幅减少，肿瘤标记物PSA水平更是平均下降了98%以上。

正是因为这些数据，自2022年上市以来，这种前列腺癌放射配体疗法在欧美愈加受到关注和应用。

当然，任何疗法都有副作用，放射配体疗法也不例外。

虽然相比普通放疗来说，这种定向放射药物通常副作用更小，但也不是毫无问题，这类药常见的副作用包括乏力、恶心、食欲下降及轻度贫血等。每个靶点还有自己特殊的副作用，比如由于PSMA蛋白在唾液腺也表达，一些患者用了药物后会出现口干的困扰。不过总体来说，这些副作用都还算可控。

还有很多人担心辐射问题，毕竟这个是带放射性的药物。这点确实很重要，所以使用的时候必须专业人士操作，需要特别小心。在用药时要按标准流程操作，注意防护。国际经验来看，这款药上市两年多以来，美国、澳大利亚、加拿大、英国等地方用这类药都是以门诊为主，不需要住院，输液完待几个小时，符合条件就可以走了。当然，回去后自己还是要按要求进行基础隔离，保护好身边的家人和朋友。

中国发展和未来

毫无疑问，放射配体疗法是值得大家关注的一类新颖的癌症治疗手段。它拓宽了医生手里的兵器谱，也给部分患者带来新的选择。

除了已经和即将上市的药物，放射配体疗法还在不断拓展和优化。

比如，可以尝试不同的配体。前面说过，换个配体，药物就能靶向不同的癌细胞，因此这类疗法还可以探索除了前列腺癌和神经内分泌瘤外的其它肿瘤。

另外，可以替换不同的同位素。镥-177发射的主要是β射线，还有能放出α射线的元素，比如锕-225，理论上疗效还有可能继续提升。

这些想法现在都已经在积极的探索阶段。可以预见，未来几年内，我们会看到更多相关的临床试验结果，拓展放射配体疗法的应用场景和疗效。它的发展值得关注和期待。

致敬生命！

*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

参考文献：

1. Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med 2017;376:125-35.

2. Lutetium-177–PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2021;385:1091-103.

3. Targeted radionuclide therapy: an evolution toward precision cancer treatment.