摘要：抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD），是困扰无数人的心魔。尽管医学不断发展，但仍有近三分之一的患者对现有疗法反应不佳。在这种绝望中，氯胺酮（Ketamine）如同一束闪电，以其非凡的“快速抗抑郁效应”点燃了希望，能在短短数小时
抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD），是困扰无数人的心魔。尽管医学不断发展，但仍有近三分之一的患者对现有疗法反应不佳。在这种绝望中，氯胺酮（Ketamine）如同一束闪电，以其非凡的“快速抗抑郁效应”点燃了希望，能在短短数小时内显著改善症状，甚至对治疗抵抗性患者也有效。
然而，这束光明却常常是短暂的。氯胺酮的单次疗效往往只能持续几天到一周，要维持效果，就得反复给药。随之而来的副作用和潜在的成瘾风险，让长期应用充满了挑战。如何才能让氯胺酮的神奇疗效不再“昙花一现”，而是能持续得更久、更稳定？这成为了全球研究人员迫切想要攻克的难题。
5月8日《Science》最新的重磅研究“Enhanced ERK activity extends ketamine’s antidepressant effects by augmenting synaptic plasticity”，为我们揭示了一条充满希望的“新钥匙”。研究团队，深入探索氯胺酮在大脑中发挥作用的微观世界，特别是与神经元“连接和交流”的突触可塑性（synaptic plasticity）。他们发现，通过巧妙地增强一个关键的细胞内信号通路——ERK通路——的活性，竟然能够显著放大氯胺酮引起的突触连接增强，并令人振奋地将这种快速抗抑郁效应在动物模型中延长至惊人的数周，甚至长达两个月！
这项发表在顶级科学期刊上的研究，不仅揭示了维持氯胺酮长效作用的核心机制，还指出了一个潜在的分子靶点。这为开发更持久、更安全的抗抑郁疗法开辟了全新的道路，或许预示着未来我们能够更有效地对抗抑郁症，让更多患者重获新生。
神奇的突触可塑性：抗抑郁效应的核心？
要理解氯胺酮如何发挥作用，得先了解它在大脑中引起的关键变化。当前的主流假说认为，氯胺酮通过阻断大脑中一种重要的受体——NMDA受体（N-methyl-D-aspartate receptor）——的过度活化，尤其是抑制由自发性谷氨酸能神经递质释放引起的NMDA受体激活，从而产生下游效应。这就像给过度兴奋的神经元按下了“暂停键”。
这一“暂停”引发了一系列级联反应。首先，它抑制了一种叫做eEF2激酶（eukaryotic elongation factor 2 kinase）的酶活性，从而迅速增加脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）以及其他关键突触蛋白的合成。BDNF是一种对神经元生长、存活和功能至关重要的蛋白质。分泌到突触间隙的BDNF会激活其高亲和力受体——TrkB（tropomyosin receptor kinase B）。
TrkB受体激活后，最关键的下游效应之一就是导致神经元表面另一种重要受体——AMPA受体（AMPA receptors, AMPARs）——的插入，特别是位于海马体（hippocampus）CA3区域神经元投射到CA1区域神经元之间的突触（CA3-CA1 synapses）。AMPARs是介导快速兴奋性突触传递的主要受体。突触表面AMPARs数量的增加，会增强突触传递的效率和强度，这就是所谓的突触可塑性。大量研究表明，这种在CA3-CA1突触处诱导的突触增强，与氯胺酮的抗抑郁作用密切相关。例如，通过病毒介导的方式，特异性删除CA1区域的BDNF或TrkB基因，会完全阻断氯胺酮诱导的突触增强及其随后的抗抑郁反应。这强有力地提示，BDNF-TrkB信号通路及其介导的突触可塑性，是氯胺酮作用机制中不可或缺的一环。
ERK：BDNF-TrkB信号通路的“得力干将”
既然BDNF-TrkB信号如此重要，那么它的下游通路中，有没有可以被调节以延长氯胺酮效应的环节呢？研究人员将目光投向了ERK（extracellular signal-regulated kinase）信号通路。ERK是BDNF-TrkB信号下游的一个主要转导因子，氯胺酮治疗后数小时内就能在海马体中激活ERK通路。先前的研究发现，药理学抑制ERK并不会影响氯胺酮的快速抗抑郁反应（通常在2小时内发生），但却能完全取消其长期的抗抑郁效果（通常在24小时或更长时间后评估）。这表明，ERK通路对于“维持”氯胺酮的长期效应至关重要。
ERK活性的调节受到多种因素的严格控制，其中一类重要的调控因子是丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶（MAPK phosphatases, MAPK）。它们通过去除ERK上的磷酸基团来使其失活。DUSP6（dual-specificity phosphatase 6）是MAPK磷酸酶家族的一员，它能特异性地使ERK1/2去磷酸化，从而抑制ERK活性。重要的是，DUSP6在海马体神经元中高表达，并在调控ERK活性中发挥关键作用。有研究提示，DUSP6可能与人类抑郁症和应激反应的病理生理有关。
研究人员推测，如果能特异性地抑制DUSP6的活性，就有可能增强或延长ERK的激活状态，从而放大和延长BDNF-TrkB介导的下游效应，最终达到延长氯胺酮抗抑郁作用的目的。为了验证这一想法，他们引入了一种小分子抑制剂BCI [(E)-2-benzylidene-3-(cyclohexylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one hydrochloride]。这种化合物已被证明能够锁定DUSP6在一个较低磷酸酶活性的构象，从而增强体外和体内的ERK活性。
BCI：增强ERK活性的“助推器”
研究团队首先在小鼠身上测试了BCI是否能增强氯胺酮诱导的ERK活化。他们给小鼠注射了氯胺酮（5 mg/kg，腹腔注射），并在6小时后检测了海马体CA1区域的磷酸化ERK（p-ERK）水平。结果显示，氯胺酮处理后，p-ERK水平显著增加，大约提高了50%，这与之前的研究一致。
更关键的是，当小鼠同时接受氯胺酮和BCI（40 mg/kg，腹腔注射）治疗时，6小时后CA1区域的p-ERK水平相比单独氯胺酮处理组有了进一步的提升。这直接证明了BCI在体内有效抑制了DUSP6活性，并增强了氯胺酮诱导的ERK活化。进一步的分析发现，DUSP6的mRNA和蛋白在小鼠和人类的CA1锥体层都高表达，远高于CA3和齿状回等区域，这提示DUSP6在CA1区域具有潜在的重要功能。通过基因敲低DUSP6的实
来源：生物探索一点号1
