肥胖干预新解法：少吃几顿饭不仅减重还能护心！

摘要：众所周知，肥胖是诱发缺血性心脏病等动脉粥样硬化性心血管疾病的关键原因之一，其临床管理目前仍主要依赖他汀类药物、抗血小板治疗以及血运重建等传统干预手段。值得关注的是，近年来针对肥胖相关代谢紊乱所提出的营养干预策略，尤其是以代谢调控为核心靶点的间歇性禁食（Inte

*仅供医学专业人士阅读参考

撰文 | Key

引言

众所周知，肥胖是诱发缺血性心脏病等动脉粥样硬化性心血管疾病的关键原因之一，其临床管理目前仍主要依赖他汀类药物、抗血小板治疗以及血运重建等传统干预手段。值得关注的是，近年来针对肥胖相关代谢紊乱所提出的营养干预策略，尤其是以代谢调控为核心靶点的间歇性禁食（Intermittent Fasting，IF），因其在体重控制、胰岛素敏感性改善、炎症水平降低等方面展现出多重生物学效应，正日益受到学术界广泛关注。

近期，复旦大学附属中山医院葛均波院士团队在Life Metabolism发表的研究首次揭示（图1）：间歇性禁食（IF）可通过调节肠道菌群产生代谢物吲哚-3-丙酸（IPA），激活血小板孕烷X受体（PXR）相关信号通路，从而降低血小板反应性，减轻血栓形成风险。这一机制在肥胖相关冠状动脉粥样硬化患者中尤为关键，因其往往伴随系统性炎症与血小板高活状态。该研究从分子水平进一步拓展了我们对IF在肥胖相关心血管风险管理中的潜在作用机制的理解，提供了新的治疗视角。

图1 论文截图肥胖＋血栓＝双重打击，看IF巧妙破局

在肥胖人群中，血小板常处于高反应性状态，这不仅是急性冠状动脉综合征（ACS）及缺血性脑卒中等事件发生的关键启动因素，也与不良临床结局密切相关，已有多项循证医学研究证实这一关联。尽管当前指南推荐使用双联抗血小板治疗（DAPT）显著降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的血栓风险，但对于肥胖人群，基于血小板功能检测的亚组分析显示，仍有高达30%~45%的患者存在药物抵抗现象，这使得缺血性事件的残余风险持续存在，治疗效果受限。

作为一种通过调控进食节律以重塑肥胖相关代谢紊乱的干预策略，IF在前期研究中表现出多靶点的心血管保护效应，包括改善内皮功能、优化脂质代谢谱、抑制氧化应激等。然而，关于IF在肥胖背景下对“血小板活化-聚集”路径的直接调控机制，以及其与现有抗血小板治疗之间可能存在的协同作用，目前仍缺乏系统性的研究证据。

上下滑动查看

本研究首先通过体外实验比较冠状动脉疾病（CAD）患者和ApoE⁻/⁻小鼠在IF与自由进食（AL）条件下的血小板聚集率变化。

随后在ApoE⁻/⁻小鼠模型中开展体内实验，评估IF对血小板活化、血栓形成及大脑中动脉闭塞（MCAO）所致脑缺血损伤的影响。

进一步通过代谢组学筛选IF调控的血浆关键代谢物。

最终聚焦于IPA的分子机制，深入解析其与PXR受体的相互作用、相关信号通路调控以及肠道菌群介导的IPA生成途径，从而全面揭示IF的心血管保护作用网络。

多方面抑制血小板活化和血栓形成

上下滑动查看

结果显示，IF显著抑制CAD患者血小板ADP和胶原诱导的聚集。在ApoE基因敲除小鼠模型中也观察到类似现象。进一步通过大脑中动脉闭塞实验发现，IF干预组小鼠的脑梗死范围显著减小，神经功能评分明显改善，运动协调能力测试表现更优。这些数据表明，IF可能通过调控血小板活性来减轻血栓相关病变（图2）。

图2 IF在体内可减弱血小板活化和血栓形成

2、IPA在体外抑制血小板活化，在体内减弱血栓形成

代谢组学分析揭示了IF对小鼠血清代谢物的显著影响。采用LC-MS技术比较IF组与AL组小鼠的血清代谢谱，发现IF组乳清酸和IPA水平显著升高。进一步功能验证表明，IPA而非乳清酸具有抑制血小板活化的生物活性，这可能是IF发挥抗血栓作用的关键机制。

临床研究发现，160例未接受抗血小板治疗的冠心病患者中，血浆IPA含量与血小板聚集程度存在明显负相关性。体外实验显示，在生理浓度范围（0.2-1μM）内，IPA能剂量依赖性地抑制多种激动剂（ADP、凝血酶、胶原）诱导的血小板聚集和ATP释放。动物实验进一步证实，静脉给予IPA可显著延缓FeCl3诱导的小鼠肠系膜动脉血栓形成进程，表现为血栓出现时间和完全闭塞时间均明显延长（图3）。

图3 IPA在体内和体外均可直接减弱血小板活化和血栓形成

3、产孢梭菌再定殖抑制血小板活化和血栓形成

基于肠道代谢物IPA的抗血小板活性已被证实，接下来检测肠道微生物群改变对血小板活化和血栓形成的影响。生理性IPA主要由小鼠肠道革兰氏阳性菌产孢梭菌产生。因此，通过口服灌胃给予产孢梭菌或载体，并测量血小板聚集和血栓形成。与载药组相比，给药产孢梭菌的小鼠以及直接口服IPA的小鼠的血小板聚集率明显降低，血栓形成时间明显延长。表明产孢梭菌可通过IPA代谢途径抑制血小板活化和血栓形成（图4）。

图4 大肠杆菌灌胃和IPA处理可抑制小鼠血小板聚集和血栓形成间歇性禁食的意外收获：
IF可减轻心肌I/R损伤

为评估IF对心肌缺血/再灌注（I/R）损伤的保护效应：采用ApoE⁻/⁻小鼠实施10日IF干预，通过结扎左前降支（LAD）45分钟构建急性心肌梗死模型，再灌注48小时后采用TTC/Evans蓝双染法定量梗死面积与风险区（AAR）比值，并同步经超声心动图检测心功能。

结果显示，与AL饮食小鼠相比，IF显著降低了梗死面积/危险面积（AAR）比。此外，IF改善了小鼠心功能，包括射血分数（EF）和左心室（LV）容积指数。免疫组织化学分析显示，IF减少了小鼠心脏中心肌I/R诱导的微血栓（图5）。

这些结果表明，IF可能通过减少心肌梗死面积、改善心功能和抑制微血栓形成等多重机制发挥心肌保护作用，为冠心病患者的饮食干预提供了新的理论依据。

图5 IF可减轻ApoE⁻/⁻小鼠心肌I/R损伤

小结

综上所述，本研究阐明间歇性禁食（IF）可通过“肠道菌群-代谢物-血小板”这一轴线，在肥胖相关心血管病理背景下发挥保护作用。具体而言，IF可促进肠道共生菌（如产孢梭菌）生成吲哚-3-丙酸（IPA），该代谢物通过特异性结合血小板PXR受体，从而抑制Src/Lyn/Syk和LAT/PLCγ/PKC/Ca²⁺等关键信号通路的活化，最终实现对血小板功能的有效调控。

这一发现不仅拓展了我们对“肥胖-饮食-菌群-宿主”之间复杂互作关系的理解，也为肥胖人群中常见的血小板高反应性与心血管事件防治提供了新思路。未来可进一步探索IF在肥胖个体中的最佳干预时程与个体化策略，并以IPA为基础开发新型抗血小板药物，从而为肥胖相关心血管疾病的精准营养干预奠定理论基础。

参考文献：

[1] Qi Z, Zhou L, Dai S, et al. Intermittent fasting inhibits platelet activation and thrombosis through the intestinal metabolite indole-3-propionate. Life Metab. 2025 Jan 29;4(2):loaf002.

*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。