摘要：……有研究发现，相较于正常人群，多发性硬化（MS）女性患者发生妊娠和产时并发症的概率明显增高，MS育龄期女性患者正面临着疾病控制与生育计划的“双重挑战”
早产、妊娠感染、过期妊娠、活产胎儿获得性损伤、先天性胎儿畸形
……有研究发现，相较于正常人群，多发性硬化（MS）女性患者发生妊娠和产时并发症的概率明显增高，MS育龄期女性患者正面临着疾病控制与生育计划的“双重挑战”1。在临床实践中，MS和疾病修正治疗（DMT）对生育能力、妊娠、胎儿结局和母乳喂养的影响都是一个非常关键的问题2。那么，对于MS育龄期女性患者而言，如何在治疗与生育之间找到“双优解”？接下来，小编将带领大家寻找答案~鉴于MS女性患者面临更高生育风险，实施全程管理，守护MS育龄期女性患者生育蓝图势在必行。MS育龄期女性患者的全程管理包括妊娠前数年、备孕期、妊娠中和妊娠后四个阶段（图1）3图1 MS育龄期女性患者全程管理策略
妊娠前数年，控制疾病复发和活动病灶是两大核心任务。研究显示，基线扩展残疾状态量表（EDSS）评分较高或妊娠前1年疾病复发的患者，在妊娠后残疾恶化的风险也较高，因此，建议MS女性应在病情达到稳定1年后再计划妊娠4,5。此外，在妊娠前一年有MRI活动的女性在产后5年期间有临床意义的EDSS长期恶化的概率增加，因此，MS患者在妊娠前应控制活动病灶6。值得一提的是，第2年的无疾病活动证据（NEDA-3）达标是衡量MS患者长期预后最理想的指标，MS育龄期女性患者应先达到NEDA-3实现疾病控制再考虑生育问题，同时做好妊娠全过程药物管理，关注药物生殖毒性3,7。大约40%~50%的育龄期妊娠都属于计划外怀孕8。因此，备孕期和妊娠中的MS女性患者应根据备孕期继续应用DMT药物抗CD20单抗的潜在风险与获益均衡考量是否继续治疗（图2）9-12。图2 备孕期应用抗CD20单抗的潜在风险与获益
妊娠后，MS女性疾病复发风险增加。PRIMS研究显示，MS患者的疾病复发率在妊娠后3个月升至最高，此外，妊娠后超半数患者出现新的T2或Gd+病变，因此，MS女性患者需进行合适的产后管理11,13。一方面，MS患者在妊娠后应尽快恢复DMT治疗14；另一方面，关于产后喂养方式的研究显示，母乳喂养可有效降低MS疾病活动性，对MS产后复发有保护作用，因此建议MS患者妊娠后尽可能采取母乳喂养的方式15。育龄期的疾病活动控制和备孕期的DMT治疗选择尤为重要，MS女性患者，尤其是活动性MS患者应在妊娠前开始主动计划以降低产后疾病活动的风险。抗CD20单抗治疗是降低妊娠期间和产后复发风险的优选方法之一16。作为目前治疗MS的主流药物，其在妊娠前后使用所带来的获益正逐渐被人们所认识，研究显示，妊娠前应用抗CD20单抗，MS患者的年复发率（ARR）在妊娠期间保持较低水平，并在妊娠后一年内的后3个季度归零，抗CD20单抗可明显降低妊娠期和产后疾病活动性12。图3 使用抗CD20单抗治疗的MS患者和未治疗患者在妊娠前、妊娠期和妊娠后的年复发率
作为新一代抗CD20单抗，奥法妥木单抗是目前国内NEDA-3达标率很高的DMT药物，持续治疗2年NEDA-3达标率高达88%，持续治疗6年初诊复发型多发性硬化（RMS）患者NEDA-3达标率超过94%且患者平均免疫球蛋白G（IgG）水平保持稳定，可控制疾病复发、减少病灶并延缓残疾进展，全面控制疾病活动，更快更早达到妊娠前疾病稳定，为妊娠做好准备（图4）17-20。图4 奥法妥木单抗持续治疗6年初诊RMS患者NEDA-3达标率超过94%
此外，临床前研究表明奥法妥木单抗对生殖参数未见影响21,22。不仅如此，奥法妥木单抗半衰期短，仅为16天（5个半衰期即80天或大约3个月），在妊娠早期穿过胎盘可能性低，即使患者意外怀孕，停药后奥法妥木单抗可在12周内IgG进入胎儿前基本清除，胎儿暴露风险低（图5、图6）16,21,23。妊娠第6周停药后到分娩大约有34周的时间，患者B细胞恢复至最低正常值（LLN）或基线值水平的中位时间为停药后24.6周，降低母体和胎儿感染风险。同时，妊娠早期中断治疗后，患者仍然在整个妊娠期保持低B细胞水平，有效减少妊娠期MS复发风险23。图5 奥法妥木单抗半衰期仅为16天，可在12周内基本清除
图6 停药后奥法妥木单抗在IgG进入胎儿前被清除，胎儿暴露风险低
2023年英国神经病医师协会（ABN）-妊娠期/哺乳期抗CD20单抗治疗指南推荐：MS患者在妊娠后应尽快恢复DMT治疗，奥法妥木单抗在乳汁中含量极低，既往研究未见对新生儿的生长发育有不良影响14。2021年欧洲多发性硬化研究和治疗委员会（ECTRIMS）/欧洲神经病学学会（EAN）MS药物治疗指南等指南也推荐：哺乳期使用奥法妥木单抗，安全性良好14,24。小结
全程管理对于MS育龄期女性患者的治疗和生育计划至关重要。作为新一代抗CD20单抗，奥法妥木单抗得益于全人源、小剂量等效和皮下给药三大创新优势，全面兼顾高效与安全性。作为妊娠前后全程管理的重要策略，奥法妥木单抗凭借高NEDA-3达标率、低胎盘穿透性与哺乳期安全性等优势，成为MS育龄期女性患者的优选方案。
往期回顾
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1.Houtchens MK, et al. Pregnancy rates and outcomes in women with and without MS in the United States. Neurology. 2018 Oct 23;91(17):e1559-e1569.
2.Simone IL, et al. Influence of Pregnancy in Multiple Sclerosis and Impact of Disease-Modifying Therapies. Front Neurol. 2021 Jul 1;12:697974.
3.Dobson R, et al. UK consensus on pregnancy in multiple sclerosis: 'Association of British Neurologists' guidelines. Pract Neurol. 2019 Apr;19(2):106-114.
4.Portaccio E, et al. Pregnancy in multiple sclerosis women with relapses in the year before conception increases the risk of long-term disability worsening. Mult Scler. 2022 Mar;28(3):472-479.
5.Kristen Krysko, et al. C174 presentation at American Academy of Neurology Annual Meeting, Denver, CO, USA; April 13-18, 2024
6.Kahila S, et al. Brain MRI activity during the year before pregnancy can predict long-term clinical worsening in patients with Multiple Sclerosis. Neurol Sci. 2023 Nov;44(11):3989-3996.
7.Dalia L Rotstein, et al. Evaluation of no evidence of disease activity in a 7-year longitudinal multiple sclerosis cohort. JAMA Neurol. 2015 Feb;72(2):152-8.
8.Finer LB, et al. Declines in Unintended Pregnancy in the United States, 2008-2011.N Engl J Med. 2016 Mar 3;374(9):843-52.
9.Langer-Gould A, et al. Pregnancy-related relapses and breastfeeding in a contemporary multiple sclerosis cohort.Neurology. 2020 May 5;94(18):e1939-e1949.
10.Kumpfel T, et al. Anti-CD20 therapies and pregnancy in neuroimmunologic disorders: A cohort study from Germany. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Dec 17;8(1):e913.11.Sandra Vukusic, et al. Pregnancy and multiple sclerosis (the PRIMS study): clinical predictors of post-partum relapse. Brain. 2004 Jun;127(Pt 6):1353-60.12.Razaz N, et al. Disease activity in pregnancy and postpartum in women with MS who suspended rituximab and natalizumab. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Oct 21;7(6):e903.13.Houtchens M, et al. MRI activity in MS and completed pregnancy: Data from a tertiary academic center. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Sep 11;7(6):e890.
14.Dobson R, et al. Anti-CD20 therapies in pregnancy and breast feeding: a review and ABN guidelines. Pract Neurol. 2023 Feb;23(1):6-14.
15.Krysko KM, et al. Association Between Breastfeeding and Postpartum Multiple Sclerosis Relapses: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Neurol. 2020 Mar 1;77(3):327-338.
16.Kristen M Krysko, et al. Family planning considerations in people with multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2023 Apr;22(4):350-366.
17.Hauser SL, et al. Effect of ofatumumab on NEDA-3: analysis from the pooled Phase 3 ASCLEPIOS I and II trials. Poster presented at EAN 2020. LB62.
18.Gabriel Pardo, et al. Poster presented at AAN 2024. S31.003.
19.Ludwig Kappos, et al. Poster presented at EAN 2023. EPR-097.
20.Heinz Wiendl, et al. Poster presented at AAN 2024. P9.010
21.奥法妥木单抗注射液说明书. Novartis Pharmaceuticals Corporation. 核准日期：2021年12月20日
22.Hellwig Kerstin, et al. Pregnancy Outcomes in Ofatumumab-treated Patients With Multiple Sclerosis.
23.KESIMPTA. Prescribing information. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp. 2020.
24.Montalban X. Update of the ECTRIMS/EAN Guideline on the Treatment of Multiple Sclerosis Updated Recommendations. Presented at ECTRIMS 2021.
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来源：医脉通神经科
