摘要：“通常情况下，芳烃与烯烃，反应性哪个高？”大部分学过中学化学的人都会很轻松给出答案——烯烃（当然，一些特殊情况除外）。原因众所周知，芳烃（如苯）具有共轭的π电子环状结构，形成稳定的芳香体系，这种稳定性使其在一般条件下不易发生加成或开环反应；而烯烃（如乙烯）含有

副标题：光激发硝基芳烃实现烯烃存在下芳烃的氧化裂解

“通常情况下，芳烃与烯烃，反应性哪个高？”大部分学过中学化学的人都会很轻松给出答案——烯烃（当然，一些特殊情况除外）。原因众所周知，芳烃（如苯）具有共轭的π电子环状结构，形成稳定的芳香体系，这种稳定性使其在一般条件下不易发生加成或开环反应；而烯烃（如乙烯）含有孤立的π键，稳定性较低，更容易被亲电试剂攻击。正因如此，控制芳香化合物臭氧解反应的化学选择性一直是有机化学领域的挑战。臭氧优先与烯烃而不是芳烃反应，这意味着一旦芳烃裂解发生，脱芳产物烯烃比起始底物反应性要高出几个数量级，如此这个过程就无法停止，最终发生完全氧化。解决这一挑战需要颠覆化学选择性的规则，在反应性较高的底物存在下，成功转化反应性较低的底物。虽然这听起来很颠覆，但也不是一点办法也没有，比如，基于保护/脱保护或氧化/还原序列的多步合成方法，或许是目前唯一可行的选择。

2022年，德国亚琛工业大学Daniele Leonori教授与英国曼彻斯特大学Marco Simonetti教授等研究者在可见光的照射下，利用硝基芳烃作为臭氧的替代品用于烯烃的氧化裂解（Nature, 2022, 610, 81，点击阅读详细）。光激发硝基芳烃后与烯烃发生自由基[3+2]环加成，生成了安全、稳定的“N-doped”臭氧化物1,3,2-dioxazolidines，在温和的水解条件下便可生成相应的羰基产物。其中，光激发硝基芳烃会填充最低的三重态，其具有n,π*特征，并与π C═C 键逐步发生[3+2]环加成反应。特别的是，对硝基芳烃取代模式的进行合理修饰能调节并最终控制反应性。因此，他们希望利用合适的调整来解决芳香族臭氧化这一难题。

图1. 臭氧裂解的化学选择性挑战。图片来源：Science

近日，亚琛工业大学Daniele Leonori教授团队报道了他们的成果，他们使用硝基芳烃替代臭氧，利用光激发硝基芳烃的策略成功实现了烯烃存在下芳烃的氧化裂解，颠覆了传统氧化的化学选择性规则。机理研究表明，硝基芳烃优先激发到三重态π,π*态而不是n,π*态。相关成果发表在Science上。

图2. 反应探索。图片来源：Science

首先，作者以1a作为模型底物，对几种硝基芳烃（N1 至 N10）的反应性进行了研究，如图2A-2B所示。初步研究确定了反应所用的溶剂（二氯甲烷）和温度（-65 °C）。前期的研究结果表明，含有吸电子基团的硝基芳烃可增加其激发态的亲电性能，并有效确保烯烃的氧化裂解。然而，此规律在1a的芳烃氧化裂解中并不适用，并强吸电子的硝基芳烃N1参与1a的反应时仅回收到了起始原料。特别的是，降低硝基芳烃亲电性可促进有效的氧化裂解，进而选择性的生成邻位取代的苯甲酸酯 1c。此外，基于所用硝基芳烃的不同（N2 至 N10），可以中等到良好产率获得相应产物，且未检测到其他副产物。另外一方面，作者以环辛烯 1d作为底物，对N1 至 N10 上的固有反应性进行了研究。研究结果表明，硝基芳烃促进1a的结果不同，硝基芳烃的亲电性降低会降低裂解的效率。此外，未能将这两种反应性特征（芳香族裂解与烯烃裂解）与硝基芳烃的电子性质（哈米特 σ 系数）相关联（图2C）。这在N1和N8完全正交的反应性中尤为明显，这两种反应似乎能够区分芳香族化合物与烯烃，反之亦然。

随后，作者尝试通过考虑硝基芳烃激发态的性能来合理解释上述两种化学选择性，特别是N1 至 N10 的三重态能量和激发态还原电位。研究表明，三重态能量和激发态还原电位也与芳香烃和烯烃裂解的效率无关。N8在所有参与评估的硝基芳烃中具有最低的三重态能量（60.5 kcal/mol）和激发态还原电位，进而表明其对1a反应活性高的合理解释仍难以研究。基于此，作者推测硝基芳烃的最低三线态激发态构型可能是控制烯烃与芳香族化合物裂解的关键因素。如上所述，N1在系间窜越（ISC）会形成一个具有n,π* 特征的短寿命（τ ~ps）三重态，其中激发激发态集中在硝基上，并可表示为二氧自由基物种。作者计算表明，其 π,π* 三重态不如 n,π* 三重态稳定，且高出 16.6 kcal/mol（图2D，左）。相比之下，N8 形成的是 π,π* 三重态，其寿命更长（τ ~ 1.9 µs，见下文），并且激发态在整个 π 系统中呈离域性（图2D，右）。值得注意的是，其 n,π* 三重态的能量要高出 5.6 kcal/mol。N8 的3π,π* 和 N1 的3n,π* 激发态寿命多达六个数量级的差异可用链接激发态与基态（S0）的最低能量交叉点（CX）的可及性来解释，从而实现非辐射失活（图S13）。对于N8，作者发现 3π,π*/S0 CX 的特征在于NO2基团的平面外运动。此种几何结构的主要变化提高了该 CX 的能量，其与3π,π* 最小值之间的能量差大于 20 kcal/mol。因此，N8 的3π,π* 状态最有可能的弛豫途径是逆热力学方向的回内转换3n,π* 状态（3π,π* → 3π,π*/3n,π* → 3n,π* → 3n,π*/S0；11.5 kcal/mol）。相反，N1 的3n,π*/S0 CX 涉及的几何变形不显著，且距离 3n,π* 最小值更近（约 8 kcal/mol）。

另外，作者对所用硝基芳烃的两种三重态构型之间的能量差 [E(π,π*) - E(n,π*)] 以及差值与1a 与 1d 的裂解效率进行了比较。研究结果表明：具有强 n,π* 贡献的激发态物质与烯烃反应活性较高，而 π,π* 能级的逐渐降低则使裂解倾向于芳香族化合物。进一步表明，通过调节硝基芳烃激发态的分布，可实现烯烃存在下对芳香族化合物进行类似臭氧化的化学选择性裂解，反之亦然。作者通过制备一系列不同O-烷基化的 1-萘酚（2a-5a）来对其结论进行证明。其中，使用N8 时，以中等的收率获得了唯一产物2c 至 5c ，并且其产率和质量守衡与模型底物 1a 基本相同，进而表明具有完全的化学选择性。同样，N1 也实现了烯烃的选择性裂解，仅得到 2e 至 5e 作为产物，且质量平衡极佳（>90%）。这些结果证明了“激发态控制化学选择性”，其中硝基芳烃上激发态的离域程度决定了选择性，超越了氧化化学中的标准反应性模式。相比之下，使用其他具有中间三线态能隙值的硝基芳烃（如N3）会导致非选择性的芳香族和烯烃氧化，产生混合物。

图3. 机理研究。图片来源：Science

随后，作者通过一系列的机理实验对反应的机理进行了研究（图3）。研究结果表明：1）紫外/可见吸收光谱研究表明N1 或 N8 与 1a 或 1d 之间没有形成电子供体-受体（EDA）复合物，进而表明在基态下形成复合物并发生光诱导电子转移的缺电子硝基芳烃对这种反应活性的发展具有不利影响；2）对于具有π,π*三重态激发态的硝基芳烃N8，其在紫光照射下能够被激发并被瞬态吸收光谱检测到，且在无氧条件下具有1.9 ms的长寿命。通过Stern-Volmer分析，N8与芳香烃1a之间的猝灭常数达到3.45×10⁹ M⁻¹s⁻¹，接近扩散控制速率，而与烯烃1d则未观察到猝灭现象，这进一步证实了N8对芳香烃和烯烃的区分能力；3）计算化学表明3N8 与 1a 之间形成瞬态复合物，该复合物通过弱色散力而结合。从此种激发态出发，通过两种途径可以形成“氮掺杂”的臭氧化物 1b，具体取决于初始 C-O 键形成的位点。即在 C1 处发生反应会生成三线态自由基 1f1，而加成到 C2 则会生成异构体 1f2，但两者随后均可经历系间窜跃（ISC）并环化生成 1b。计算研究表明，这两种途径（[3N8•1a] → 1f1和 [3N8•1a] → 1f2）同样可行（ΔE‡ ~ 3 kcal mol−1），且最终转化为 1b 的过程均无能垒；4）光激发导致硝基芳烃的极化，使得从二甲氧基苯单元到硝基的电荷转移发生。当遇到1a时，从萘环到N8芳香环的电荷转移在C-O键形成之前就已经开始，此过程赋予了1a部分正电荷，而N8的硝基则带有部分负电荷，从而促进了C-O键的形成；4）3N8 能够选择性地与芳香烃（1a）而非烯烃（1d）发生化学反应是由于多种因素所致，即由于缺乏n,π*构型，N8无法通过自由基型[3+2]环加成与烯烃反应。相比之下，烯烃与N8反应时无法像芳香烃那样通过色散力获得稳定化，电荷转移在能量上更为不利，并且与烯烃通常具有更高的氧化电位相一致。总体来说，3N8 本质上倾向于应对芳香族臭氧化过程中的关键挑战。特别的是，其倾向于与芳香烃而非烯烃反应，一旦生成“氮掺杂”的臭氧化物 1b，就不存在任何处于激发态或基态的氧化剂来进行进一步的氧化裂解；5）反应活性模式及其化学选择性结果取决于硝基芳烃最低能量三重态的电子性质，并最终由激发态反芳香性的释放所驱动。

机理研究的另外一方面涉及化合物1b最终转化为邻位官能化的苯甲酸酯 1c 的过程。初步的研究表明：在N8 与 1a 的反应并未生成 1b，而是直接生成了 1c。但是，N4 与 1a 反应，获得了 1,3,2-dioxazolidine形成的证据。计算表明：在 -65°C 时，1b 的热力学逆-[3+2]环加成反应具有约 25 kcal/mol 的极高能垒。然而，在无水条件下，1b' 在室温下缓慢转化为 1c。此外，在 -65°C 无水条件下，经光照处理也观察到了 1c 的生成（图3J）。因此，作者推测1b 可能通过光化学引发的氮宾外排而转化为 1c 的可能性。受此启发，18O标记的 N8参与实验表明：酯基和烯醛侧均实现了18O 的完全掺入，进而有力地支持氮宾外排的推测。基于此，作者推测光激发1b可能通过逐步[3+2]环解离生成1c和氮宾副产物。总的来说，尽管烯烃和芳香烃的氧化裂解看起来有关联，但三重态硝基芳烃激发态构型的转变（n,π* 与 π,π*）导致机理方面的本质差异。

图4. 底物拓展。图片来源：Science

接下来，在最优条件下作者对底物的兼容性进行了研究。结果表明，1）不同取代基的O-烷基1-萘酚均可反应，如O-i-Pr（7a）和 OBn（6a）均可兼容，但OAc（8a）和未保护的酚（9a）衍生物并不兼容。然而，该策略还可兼容C2烷基获得邻位烯酮（10c）；2）C4含有取代基的1-甲氧基萘也可兼容，如OMe（12a）、HAT 活化的 Me 基团（13a）、苯基（14a）、所有卤素（15a -18a），以及吸电子基团 CN（19a）和酯基（20a）；3）C8-取代的衍生物也能实现反应，生成邻位、邻位二取代的苯甲酸酯类化合物（21c 和 22c），并且菲衍生物（26a）同样也可兼容获得邻位、邻位'-联苯的产物（26c）；4）2-甲氧基萘（25a）可以选择性的在C1 到 C2 之间发生分解，以良好的产率得到（25c）。瞬态光谱对25a 与 3N8 的相互作用研究表明，双分子淬灭过程比观察到的1a的淬灭过程慢约 1 个数量级，进而表明在含有两种不同位置含有OMe 基团的萘的裂解中，可能实现位点选择性。以27a和28a作为底物，其选择性表明：相对于 C5 到 C6 或 C7 到 C8，C1 到 C2 的裂解优先发生。此外，对 1-MeO 相对于 2-MeO-萘裂解的强烈偏好也通过 29a 的形成得到证实，在该过程中，尽管存在潜在的去活化 C4 酯官能团，C1 到 C2 的裂解仍优先发生。

图5. 底物拓展。图片来源：Science

另外一方面，一系列含有O-烷基化的1-和2-萘酚药物分子的核心骨架同样兼容，如萘普生酰胺（30a）、(S)-达泊西汀（31a）和普萘洛尔（32a）、含有高度HAT活化的苄位和α-O位以及噻吩环的N-Boc保护的度洛西汀（33a）和2-甲氧基萘的萘普生甲酯（34a）同样均可兼容。此外，1-甲基萘（35a）、1-甲氧基喹啉和1-甲氧基异喹啉（36a-38a）、商业化四取代喹啉（39a）和吖啶 （40a）同样也可反应，生成含有芳基或者吡啶的产物。除萘以及喹啉等之外，1,2-和 1,4-二甲氧基苯均可反应生成相应的产物。在此情况下，裂解产物 41c 和 42c 属于一类此前未知的推拉型二烯，其可能在Diels-Alder环加成反应中具有潜在应用价值。1,4-对苯二酚核心的其他衍生物，如43a，进一步证明了该方法对HAT敏感位点的兼容性。44a和药物吡丙醚（45a）是分别含有环氧基团和2-羟基吡啶基团的两个非对称底物，其在该条件下氧化裂解发生非选择性反应，生成了两种异构体44c和44c'；45c和45c'。

最后，作者对富电子的唑类化合物的反应进行了研究。吲哚能够高效地在 C2 到 C3 位断裂，生成相应的邻位含甲酰胺基的苯甲醛。尽管此种反应活性在合成上与单线态氧的反应性相关，但该方法均可N-Me、-Bn 和 -Boc 衍生物（46c 至 48c）以及在 C3、C5、C6 和 C7 位有取代基的底物（49a 至 56a）。此外，该方法还被应用于氮杂吲哚衍生物59a以及结构复杂的褪黑素（57a）、吲哚洛尔（58a）和尼卡地平（61a）。特别的是，值得注意的是，虽然吲哚核心是富电子的，但使用 N8 和 N1 也能够实现 68a 和 69a底物中芳环与烯烃的选择性断裂。另外一方面，作者对吡咯的解构反应进行了研究。结果表明：N-Boc 和 N-芳基衍生物（62a 至 65a），包括畅销药物艾普拉唑（67a）、不对称的 N-Boc-2-芳基衍生物（66a）均可兼容获得相应的产物。

总结

Daniele Leonori教授团队通过调控硝基芳烃的激发态构型，实现在烯烃存在下对芳香烃的优先氧化裂解，解决传统臭氧氧化裂解芳香烃裂解难以控制的问题。作者希望此策略能用于其他高价值分子的解构反应，并同时推动对特定激发态构型控制的反应模式的全新探索。

Excited-state configuration of nitroarenes enables oxidative cleavage of aromatics over alkenes

Wesley J. Olivier, Piotr Błyszczyk, Enrique M. Arpa, Kenshiro Hitoshio, Miguel Gomez-Mendoza, Víctor de la Peña O’Shea, Isabelle Marchand, Thomas Poisson, Alessandro Ruffoni*, and Daniele Leonori*

Science, 2025, 387, 1167-1174. DOI: 10.1126/science.ads3955

（本文由吡哆醛供稿）

来源：X一MOL资讯