摘要：IcoSema的Ⅲ期临床研究评估了IcoSema在不同治疗背景的T2DM患者中，对比不同治疗方案的疗效与安全性。三项Ⅲa期临床研究（COMBINE 1~3）已全部完成，Ⅲb期临床研究COMBINE 4研究正在进行。其中，COMBINE 2研究已于2025年1月
引言
IcoSema的Ⅲ期临床研究评估了IcoSema在不同治疗背景的T2DM患者中，对比不同治疗方案的疗效与安全性。三项Ⅲa期临床研究（COMBINE 1~3）已全部完成，Ⅲb期临床研究COMBINE 4研究正在进行。其中，COMBINE 2研究已于2025年1月17日正式发表于欧洲糖尿病研究协会（EASD）官方期刊Diabetologia杂志，是IcoSema Ⅲ期研究中首个发表全文的研究1 。COMBINE 2研究主要研究者（PI）天津医科大学朱宪彝纪念医院陈莉明教授对COMBINE 2研究数据及结果进行详细解读，阐释基础胰岛素/GLP-1RA周制剂的临床获益。
COMBINE 2研究设计及主要结果
一、COMBINE 2研究设计
COMBINE 2研究是一项为期52周、随机、多中心、开放标签的3a期临床研究，在包括中国在内的13个国家/地区的121个研究中心进行。研究纳入既往使用稳定剂量胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）（包括日制剂或周制剂）治疗血糖控制不佳的成人2型糖尿病（T2DM），患者被1:1随机分配至每周注射一次IcoSema组或每周注射一次司美格鲁肽1.0mg组。IcoSema组以40剂量单位起始，每周±10剂量单位进行剂量调整。司美格鲁肽以0.25mg起始，4周后递增剂量至0.5mg，再经过4周后递增剂量至1.0mg并维持。研究的主要终点是基线至52周的HbA1c变化，次要终点包括自基线至52周的FPG变化、体重变化，基线至57周有临床意义或严重低血糖的发生次数。图1 COMBINE 2研究设计
二、COMBINE 2主要结果
主要研究终点
第52周时，IcoSema组HbA1c从基线的8.07%降低至6.65%，HbA1c的变化为-1.35%；司美格鲁肽组HbA1c从基线的7.93%降低至7.10%，HbA1c的变化为-0.90%；两组间估计治疗差异(ETD)为-0.44%(-0.56，-0.33)95%CI，优效性确认(p<0.0001)。次要研究终点
FPG：第52周时，IcoSema组FPG从基线的9.56 mmol/L降低至6.98 mmol/L，FPG的变化为-2.48 mmol/L；司美格鲁肽组FPG从基线的9.35 mmol/L降低至8.03 mmol/L，FPG的变化为-1.43 mmol/L；两组间具有统计学差异 [ETD: -1.05 mmol/L (-1.36，-0.75)95%CI; p<0.0001]，IcoSema组显著更优。图3 FPG的变化
体重：第52周时，IcoSema组和司美格鲁肽组的体重自基线的变化分别为+0.84 kg和-3.70 kg，两组间具有统计学差异 [ETD: 4.54 kg (3.84，5.23) 95%CI; p其他终点
低血糖：在整个试验期间，IcoSema组和司美格鲁肽组均无严重低血糖发生。IcoSema组有临床意义或严重低血糖的发生率为0.042事件/患者暴露年，司美格鲁肽组有临床意义或严重低血糖的发生率为0.036事件/患者暴露年，两组间相似[ERR, 估计率比: 1.20 (0.53, 2.69) 95%CI; P=0.6646]。剂量：在治疗的最后2周，IcoSema组的平均剂量为195.7剂量单位/周（基础胰岛素组分195.7单位/周、司美格鲁肽组分0.56mg/周）。第52周时，司美格鲁肽组97.4%的受试者达到1.0 mg剂量。
HbA1c达标率和安全达标率：第52周时，IcoSema组较司美格鲁肽组HbA1c95%CI；p1c95%CI；p不良事件：大多数不良事件为非严重的，严重程度为轻度或中度，且研究者评估认为这些事件与试验产品可能无关。最常见的不良反应是胃肠道紊乱（恶心、腹泻、呕吐和便秘）、感染和侵染性疾病。两组中发生胃肠道不良事件的患者比例相似，IcoSema组和司美格鲁肽组胃肠道不良事件的发生率分别为0.67事件/患者暴露年和0.89事件/患者暴露年。
三、COMBINE 2研究结论
在既往使用GLP-1RA血糖控制不佳的成人T2DM中，IcoSema组HbA1c降幅优于司美格鲁肽组，两组均没有严重低血糖发生，有临床意义或严重低血糖发生率两组间无统计学差异，体重变化在司美格鲁肽组显著更优。基础胰岛素和GLP-1RA联合治疗的获益
近年来，随着患病率的上升，糖尿病所带来的疾病负担日益加重，防控形势愈发严峻。2025年第11版《IDF全球糖尿病地图》2显示，2024年全球20~79岁的糖尿病患者已达5.89亿，预计到2050年，这一数字将攀升至 8.53 亿。其中，中国以1.48亿的糖尿病患者数位居全球首位，预计到2050年中国的糖尿病患者人数将增至1.68亿。
T2DM是最常见的糖尿病类型，尽管近年来针对T2DM的治疗药物不断推陈出新，丰富临床治疗选择，但我国T2DM患者的血糖整体控制情况仍不理想。一项针对中国天津地区T2DM患者开展的真实世界研究发现3，我国T2DM患者在口服降糖药治疗失效后，并未及时起始注射治疗，普遍存在起始注射治疗延迟的情况。口服降糖药物失效后，起始注射治疗的平均时间为13个月，60%的患者超过了6个月。起始注射治疗的延迟导致血糖控制不佳，进而增加了并发症的发生风险。因此，进一步探索T2DM的治疗策略具有重要意义。
T2DM具有复杂的病理生理机制，联用不同作用机制的降糖药物，有助于实现协同降糖。基础胰岛素和GLP-1RA联合治疗，针对T2DM的多种病理生理机制，起到机制互补的作用，可在强效降糖的同时减少胰岛素治疗带来的体重增加和低血糖风险等相关不良反应4。《中国糖尿病防治指南（2024版）》将基础胰岛素/GLP-1RA固定比例复方制剂纳入T2DM高血糖治疗路径，并且在胰岛素治疗路径中，基础胰岛素/GLP-1RA固定比例复方制剂是胰岛素起始治疗的方案之一4 。2025《ADA糖尿病诊疗标准》5同样指出，成人T2DM患者如果已使用胰岛素，推荐联合GLP-1RA治疗，以获取更好的血糖控制效果以及体重和低血糖等方面的获益。IcoSema实现了基础胰岛素周制剂依柯胰岛素和GLP-1RA周制剂司美格鲁肽的创新联合，达到了1+1>2的效果。结语
在全球糖尿病患病率持续攀升的背景下，T2DM管理的挑战日益突出。中国T2DM管理上同时面临着起始注射治疗延迟等未被满足的需求。
COMBINE 2研究显示，在既往GLP-1RA控制不佳的T2DM患者中，IcoSema较司美格鲁肽，HbA1c降幅更大、HbA1c参考文献：
1. Lingvay I, et al.Diabetologia. 2025 Apr;68(4):739-751.
2. 2025年第11版《IDF全球糖尿病地图》.
3. Zhang Q,et al. J Diabetes Investig.2025 Feb 3.
4. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志, 2025, 17(1) 16-139.
5. ADA: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care 1 january 2025; 48 (Supplement 1): S181-5206.
来源：壹生
