摘要：神经元活动不仅塑造了生物体的行为与脑功能，还被证实能够影响包括肿瘤生长和免疫反应在内的多种生理过程。然而，神经元的兴奋或抑制是否会直接影响细胞的蛋白质稳态及衰老进程，目前尚不明确。已知神经元的活动会引发细胞内钙离子（Ca²⁺）浓度的大幅升高，这也是为什么钙离子

神经元活动不仅塑造了生物体的行为与脑功能，还被证实能够影响包括肿瘤生长和免疫反应在内的多种生理过程。然而，神经元的兴奋或抑制是否会直接影响细胞的蛋白质稳态及衰老进程，目前尚不明确。已知神经元的活动会引发细胞内钙离子（Ca²⁺）浓度的大幅升高，这也是为什么钙离子指示剂被用于标记神经元兴奋的状态。CaMK家族是神经元中关键的钙调控蛋白激酶，作为神经元活动与胞内钙信号之间的枢纽，介导钙信号的下游传递。已有研究表明，缺乏CaMK的神经元表现出较低的兴奋性和突触传递能力。尽管CaMK在神经发育、学习与记忆等多种神经功能中发挥关键作用，其是否以及如何调控机体寿命，尚属未知。

2025年5月13日，武汉大学医学研究院、武汉大学中南医院、教育部免疫与代谢前沿科学中心俞雁寻课题组（中南医院神经内科）与Youngnam Jin（中南医院核医学科）课题组在PNAS发表了题为

在对一项已发表的人类寿命与前额叶皮层基因表达谱的研究数据进行再分析时，研究人员发现，长寿个体的前额叶皮层中多种CaMK家族蛋白表达下调，而长寿相关的转录因子FOXO1和FOXO3表达上调。在多个独立数据库中，寿命/FOXO1与CaMK4表达水平之间呈显著负相关，提示CaMK4低表达可能对延长寿命具有积极意义。

进一步研究发现，CaMK4表达下调与长寿的关联在模式生物秀丽隐杆线虫（以下简称“线虫”）中具有保守性。在线虫中，CaMKⅠ/Ⅳ的唯一同源基因CMK-1缺失可在高温培养条件下显著延长寿命，改善蛋白质稳态，并增强热应激抵抗能力。

在探究这些现象背后的机制时，研究人员注意到两点，首先，cmk-1基因在温度感受神经元AFD中的表达水平远高于其他神经元；其次，这些有益效应主要出现在较高的温度条件下。值得注意的是，高温下AFD神经元表现出过度兴奋，而cmk-1缺失则能降低其兴奋性。这些现象提示，过度的神经兴奋可能对生理稳态有害，进而影响寿命相关的蛋白稳态调控。

为了直接验证这一假说，研究人员采用光遗传学方法在常温培养条件下直接激活AFD或ASH神经元，结果发现，这种激活显著缩短了线虫寿命，破坏蛋白质稳态并降低其热耐受性。相反，抑制神经元的活性则延长了寿命，并增强了蛋白稳态和热耐受性。从而为神经元活动调控寿命提供了直接有力的证据。

机制研究表明，该调控作用通过下游神经环路的信号传导实现。具体而言，高温下cmk-1缺失导致AFD神经元兴奋性降低，缓解对AIY神经元的抑制，间接增强AIZ神经元的活性，促使其释放大量INS-1神经肽，最终激活肠道中的长寿转录因子DAF-16/FOXO，从而延长寿命、改善蛋白质稳态、增强热应激抵抗能力（图）。

图. 温度感受神经环路调控寿命和蛋白稳态的模式图

本研究首次为神经元活性可直接调控机体寿命提供了证据：仅在成年期操控一对特定神经元（兴奋或抑制）即可深刻影响个体的寿命及相关生理特征。更为重要的是，基于野生型线虫中AFD神经元活动水平的自然差异，我们能够成功预测基因组相同个体的寿命。研究成果不仅突破了对cmk-1/CAMK4传统神经功能的认识，也确立了其作为条件性长寿基因的新角色。

武汉大学医学研究院博士研究生赵冉冉和葛玮琦为共同第一作者，武汉大学俞雁寻教授和Youngnam Jin教授为共同通讯作者。

俞雁寻教授课题组主要从事神经调控、神经系统疾病与衰老的分子机制的研究，课题组平台完善，拥有高性能的仪器和先进的技术手段，包括各种成像系统、蛋白质组学分析平台和基因编辑技术等。实验室与中南医院等多家科研机构保持着密切的合作关系。诚挚邀请有志于科研的优秀博士毕业生申请武汉大学“弘毅博士后”加入俞雁寻课题组，共同探索生命科学的前沿。具体博士后待遇参考武汉大学 “弘毅博士后”计划2025年全球招募公告（https://www.whu.edu.cn/info/5231/247194.htm）。

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来源：辰汐科技