摘要：《胃肠病学》（Gastroenterology）是美国胃肠病学会（American Gastroenterology Association，AGA）的官方杂志，是国际消化病学领域的顶级学术期刊，提供了胃肠病学基础和临床研究的最新和权威报道。首都医科大学附属北
引言
《胃肠病学》（Gastroenterology）是美国胃肠病学会（American Gastroenterology Association，AGA）的官方杂志，是国际消化病学领域的顶级学术期刊，提供了胃肠病学基础和临床研究的最新和权威报道。首都医科大学附属北京友谊医院是国家消化系统疾病临床医学研究中心和消化健康全国重点实验室依托单位，是AGA在中国唯一官方指定授权发布《胃肠病学》杂志翻译的单位。今天将为大家带来《
克罗恩病和溃疡性结肠炎临床前阶段的蛋白质组学特征：一项基于大人群队列的巢式病例对照研究》，敬请关注！＜第43期＞
克罗恩病和溃疡性结肠炎临床前阶段的蛋白质组学特征：一项基于大人群队列的巢式病例对照研究
通讯作者：
Olle Grännö，瑞典Örebro大学医学与健康学院，检验医学与临床微生物学系
背景与目的
目前仍需要通过生物标志物来识别患炎症性肠病（IBD）的高危人群。本研究旨在筛选能够预测IBD的蛋白质特征谱。
方法
本研究基于大规模人群队列（n≥18万），采集了后续被诊断为IBD患者的基线血液样本，并与在随访期间未发病的年龄和性别匹配对照组进行比较。采用Olink平台检测178种蛋白质，在发现队列（n=312）中采用机器学习方法识别疾病临床前阶段的蛋白质特征谱，并通过三个独立队列对蛋白质标志物的预测效能进行验证：外部临床前验证队列（n=222）、IBD初发队列（n=144）和临床前双胞胎队列（n=102）。
结果
在发现队列中，由29种蛋白质组成的特征谱能够区分临床前克罗恩病（CD）患者与对照组[曲线下面积(AUC)=0.85]。该标志物在临床前验证队列（AUC=0.87）和IBD初发队列（AUC=1.0）中均得到验证。在临床前样本中，与肠道屏障完整性和巨噬细胞功能相关的下调蛋白质（而非上调蛋白质）与CD的诊断时间显著相关。临床前溃疡性结肠炎（UC）蛋白质特征谱的预测能力虽然较低，但在发现队列（AUC=0.77）、验证队列（AUC=0.67）和初发队列（AUC=0.95）中仍具有显著的预测意义。当将临床前CD双胞胎与匹配的外部健康双胞胎进行比较，CD的临床前蛋白质特征谱的预测性能AUC达0.89；但在与其自己的健康双胞胎兄弟姐妹比较（即考虑到遗传和共同环境因素）时，其预测能力降低（AUC=0.58，P=0.04）。
结论
本研究发现了可以预测未来诊断CD和UC的蛋白质特征谱，并在多个独立队列中得到了验证。特别对于CD，该特征谱展现出早期预测的临床应用潜力。
图文摘要
研究者说
炎症性肠病 (IBD) 包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)，是由一系列遗传和环境因素之间的复杂相互作用引起的肠道免疫失调所致。30%~40%的CD患者在诊断时已经出现肠瘘和肠狭窄等并发症，也有一些UC患者在初次诊断时就需要接受结肠切除术，这凸显了早期诊断与干预的必要性。若能通过预测性生物标志物在“治疗机会窗”（即免疫失调尚可逆转阶段）识别临床前IBD患者，将具有重要的临床意义。
既往研究表明，IBD在诊断之前存在临床前阶段，表现为全身性亚临床炎症、肠道屏障功能破坏、微生物抗原抗体和自身抗体的产生。既往研究虽已基于单一队列的组学数据报道了IBD临床前生物标志物特征谱，但未在外部队列中进行验证。
本研究基于大队列人群搭建了一项全面的巢式病例对照研究，使用先进的蛋白质组学技术，开发了基于血液蛋白质的预测模型，首次揭示了CD患者在临床症状出现前数年即存在血清蛋白质组异常。该模型在发现队列中展现出卓越的早期预测能力——可在确诊之前的16年就实现准确预（AUC=0.82），且随着确诊时间临近预测效能持续提升，在确诊前6年内的AUC更高达0.93。该模型在独立的临床前验证队列中仍保持优异的预测效能（AUC=0.87），且在多个大规模人群队列中均展现出良好的泛化能力。相较而言，UC的临床前蛋白质特征谱在验证队列中的预测效能较低（AUC=0.67）。但在初发队列中，蛋白质特征谱在诊断CD（AUC=1.00）和UC（AUC=0.95）方面均表现卓越，证实了这些蛋白质在疾病诊断时的生物学相关性。
研究还通过分析双胞胎队列数据探究遗传因素和共同环境暴露对蛋白质特征谱预测效能的影响。结果表明，遗传因素和共同环境暴露可能参与了CD临床前蛋白质特征谱的形成，而这一机制在UC中似乎并不显著。
此外，在发病时间相关性方面，CD和UC之间存在显著差异。研究显示，临床前CD样本中与肠道屏障完整性和巨噬细胞功能相关的下调蛋白（非上调蛋白）与疾病确诊时间呈相关性，提示保护性蛋白表达水平的下降可能是CD临床前阶段的特征性生物学标志；而临床前UC样本中的所有相关蛋白均呈上调表达，仅有一种蛋白标志物与确诊时间相关。未来需要通过机制研究来阐明这些蛋白质在临床前疾病中的确切作用。
综上所述，本研究成功鉴定出一组可在CD诊断前多年预测发病的蛋白质特征谱，并在多个独立队列中验证了其预测效能。与CD相比，UC的临床前蛋白质特征谱的预测能力虽然较低，但仍具有显著的统计学意义。这些发现共同支持了对IBD疾病预测的可行性，特别是CD相对漫长的临床前期，为实施早期预防策略（如饮食调整和药物干预）提供了时间窗，这些措施或可延缓疾病进展、改善自然病程。
译者简介
译者
靳琦文
医学博士
消化内科医师
医学博士，首都医科大学附属北京友谊医院消化内科医师。参与多项国家及省部级课题，近5年发表多篇核心及SCI文章。审核
施海韵
医学博士、主任医师
副教授、青年博导
医学博士，首都医科大学附属北京友谊医院消化内科主任医师，副教授，青年博导。中华医学会消化病学分会胃肠微生态学组委员，北京医学会消化病学分会肠道疾病专业副召集人，北京医学会消化病学分会青年论坛副召集人。入选北京市优秀青年人才、北京市科技新星计划等多项人才计划。主持国家自然科学基金、首都临床特色应用研究等多项科研课题。在国际、国内学术期刊发表论文30余篇，多次在DDW、APDW等国际国内学术会议做汇报交流并获青年研究者奖。主要研究方向：炎症性肠病、结直肠肿瘤与肠道微生态。总审核
张澍田
主任医师、教授
博士生导师
首都医科大学附属北京友谊医院院长，消化健康全国重点实验室主任，国家消化系统疾病临床医学研究中心主任，国家临床医学协同研究创新联盟秘书长，中国医院协会第三、四届副会长，中华医学会消化内镜学分会第七届主任委员，中华医学会消化病学分会第九届副主任委员，北京医学会消化内镜学分会第六届主任委员，北京医学会消化病学分会第十届主任委员，中国医师协会消化医师分会第四、五届会长，亚太消化内镜学会第六、七届委员，世界华人消化医师协会第一届会长，中华消化内镜杂志主编，中华消化杂志副主编，中华医学杂志（英文版）副主编。首都医科大学附属北京友谊医院
消化中心简介
西城院区
通州院区
顺义院区
首都医科大学附属北京友谊医院消化中心以食管、胃肠及肝胆胰腺疾病的内镜介入(微微创)诊断与治疗为特色，国内领先、国际知名。是消化健康全国重点实验室、国家消化系统疾病临床医学研究中心、国家重点临床专科、北京市消化疾病中心。由消化一、二、三科、消化内镜中心（全球20家最卓越之一）、消化实验室和消化六科组成。共有医生99人、科研人员27人、科研辅助人员15人、护士102人。现有病床150张，消化内镜中心总面积5400平方米，共有46个操作台，其中ERCP6台。实验室总面积6000平方米。
西城院区：位于首都核心区（前门南、天坛西）
通州院区：位于北京城市副中心
顺义院区：位于首都机场附近的后沙峪
来源：壹生
