浙大二院兰芬教授：ROS1融合阳性NSCLC治疗领域不断革新

摘要：引言：众所周知，非小细胞肺癌（NSCLC）作为全球癌症死亡的主要原因之一，其治疗策略的每一次进步都备受瞩目。特别对于ROS1融合，作为NSCLC中非常独特且少见的一类关键的分子亚型，近年来的治疗进展正不断革新，从一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼的

引言：众所周知，非小细胞肺癌（NSCLC）作为全球癌症死亡的主要原因之一，其治疗策略的每一次进步都备受瞩目。特别对于ROS1融合，作为NSCLC中非常独特且少见的一类关键的分子亚型，近年来的治疗进展正不断革新，从一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼的出现，到恩曲替尼等二代ROS1 TKI的问世，极大提高了ROS1阳性人群治疗的有效性和安全性。恩曲替尼是专门基于ROS1阳性NSCLC患者的高脑转移这一特点而开发的，在脑转移中也表现出非常卓越的控制能力。针对二代ROS1 TKI耐药后目前也有丰富的临床研究正在开展，为ROS1融合一线治疗进展后的治疗组合提供了更多选择。【肿瘤瞭望】特邀浙江大学医学院附属第二医院的兰芬教授，分享ROS1融合阳性NSCLC的治疗进展及治疗组合策略，为临床决策提供参考。

兰芬教授

浙江大学医学院附属第二医院

呼吸与危重症医学科主任医师

中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员

中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会委员

中国医药教育协会诊断学专业委员会常委

海医会呼吸病学专业委员会委员

浙江省医学会呼吸系病分会常委兼秘书

ROS1+ NSCLC患者基线CNS转移比例高, 一代TKI治疗脑转移效果有限，对高效入脑药物的临床需求极高

ROS1融合基因在NSCLC患者中的发生率约为1-2%[13]，约40%的患者在诊断时已存在脑转移，这一比例远高于其他基因突变类型，如KRAS、ALK、HER2等。因此，对于ROS1+NSCLC患者，尤其是脑转移的防治，显得尤为重要。

克唑替尼作为第一代ROS1 TKI，虽然在ROS1+NSCLC治疗中取得了一定成效，但其入脑能力有限，血脑屏障的透过率低，无法达到有效浓度。这导致许多患者在使用克唑替尼治疗后不到一年就出现耐药，且约半数患者表现为脑转移[8-12]。

在这样的背景下，恩曲替尼的研发和上市为ROS1+NSCLC患者带来了新的希望。恩曲替尼以其卓越的入脑效果和对ROS1及TRK的高选择性，成为ROS1+NSCLC治疗的新选择。

恩曲替尼的研发始于2007年，经过多年的研究和优化，最终在2024年开启了II期临床试验，并迅速获得了优先审评和突破性疗法认定。其研发过程中，特别注重提高药物颅内浓度，通过计算机模拟进行化合物优化，并提升疏水性以增强入脑效果。

ROS1靶向治疗进展日新月异，引领NSCLC治疗新篇章

恩曲替尼，作为靶向泛TRK及ROS1酪氨酸激酶、具有中枢神经系统活性的强效选择性的抑制剂，在ROS1阳性晚期NSCLC中显示出显著疗效。一项包括3项I-II期临床试验（ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2）汇总分析共纳入了161例ROS1 TKI初治的ROS1融合阳性NSCLC患者，患者均接受恩曲替尼治疗。对于基线无脑转移的患者，经过恩曲替尼治疗12个月后，99%的患者无颅内转移，一线治疗的中位无进展生存期（mPFS）达到了37.7个月。而对于基线有脑转移的患者，恩曲替尼治疗的颅内客观缓解率（ORR）高达80%[1]。

在全球一线人群中，恩曲替尼治疗的中位总生存期（mOS）超过了4年，达到了52.3个月。在亚洲人群中，恩曲替尼作为一线治疗的疗效与全球人群一致，完全缓解（CR）率达到了20%，中位OS尚未达到。此外，恩曲替尼一线治疗的mOS比克唑替尼延长了近2年[2]。

另外一项涉及亚洲人群的三项临床试验（STARTRK-1、STARTRK-2和ALKA-372-001）和一项克唑替尼（OxOnc）治疗ROS1阳性NSCLC的临床试验[6]，也显示恩曲替尼的经济性显著优于克唑替尼，可带来更优的生存获益，卓越脑保护作用节约治疗脑转移费用。由于缺乏头对头研究，进行了匹配调整的间接比较（MAIC），基于分区生存模型计算两种治疗方案的健康结果和总医疗费用。研究结果显示，在中国ROS1+NSCLC患者中，恩曲替尼是比克唑替尼更具有经济性的治疗方案，增量成本效果比（ICER）仅为0.55倍人均GDP；恩曲替尼能够提升患者平均1.02个质量调整生命年（QALYs），延长生存的同时，提高患者生命质量；得益于恩曲替尼的脑保护作用，脑转移发生率更低，相关治疗费用更少。

同时，恩曲替尼在非小细胞肺癌ROS1阳性人群一线治疗中安全性可控，主要为轻度不良事件，且整个治疗期间的剂量强度保持在约91%。

也是基于恩曲替尼的优秀疗效、安全性和可及性，多个国内外权威指南推荐其为ROS1+NSCLC的一线用药[5]，且已全线纳入医保适应症，显著提升可及性，降低了患者的经济负担[3]。

ROS1+NSCLC后线治疗的选择与展望

ROS1阳性非小细胞肺癌全病程管理中，明确ROS1 TKI耐药机制对于后线精准治疗至关重要。经历一线治疗后，该类患者目前最常见的耐药突变类型为G2032R，而旁路通路激活也是导致耐药的原因之一[6]。

针对一线TKI耐药的患者，瑞普替尼和他雷替尼等新型ROS1抑制剂显示出了良好的疗效和安全性。这些药物不仅在系统疗效上表现出色，而且在颅内疗效上也有所突破[7]。

TRIDENT-1 是一项全球多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究[7]，该研究旨在评估瑞普替尼治疗ROS1融合阳性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。其结果显示，ROS1-TKI经治队列：中位随访时间为 21.5个月，在56例既往接受过一种ROS1-TKI但未接受过化疗的患者中，有21例患者治疗有效，ORR为38%（95%CI，25-52）；3例患者（5%）获得完全缓解（CR），18例患者（32%）获得部分缓解（PR），中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月，中位PFS为9.0个月，中位OS为25.1个月。

TRUST-II是一项他雷替尼治疗ROS1+NSCLC和实体瘤全球多中心Ⅱ期研究，该研究结果显示，他雷替尼对于ROS1 TKI经治患者cORR 61.7%, 脑转移IC-ORR为56.3%[14]。

结语

从一代ROS1 TKI克唑替尼的出现，到恩曲替尼等二代ROS1 TKI的问世，极大提高了ROS1阳性人群治疗的有效性和安全性。随着对耐药机制的深入研究和新药物的不断研发（如瑞普替尼和他雷替尼等），我们有理由相信，ROS1+NSCLC的治疗将进入一个全新的时代。让我们期待更多的突破，为患者带来更多的生存希望和生活质量的改善。

参考文献

[1]Alexander Drilon,et al.JTO Clinical and Research Reports,2022.

[2]Yun Fan,et al.Clin Lung Cancer.2023 Dec 7:S1525-7304(23)00258-9.

[3] 2023年国家医保药品目录调整申报材料（公示版）

[4]Yan Xia.2024 WCLC MA14.06.

[5]NCCN Guidelines.Non-Small Cell Lung Cancer.2024 v1.

[6]Jessica J Lin,et al.J Thorac Oncol.2017 Nov;12(11):1611-1625.

[7]Drilon A,Camidge DR,Lin JJ,et al.Repotrectinib in ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2024 Jan 11;390(2):118-131.

[8]Patil, et al. J Thorac Oncol 2018;

[9]Gainor, et al. JCO Precis Oncol 2017;

[10]Wu, et al. J Clin Oncol 2018;

[11]Shen and Lu. WCLC 2017;