摘要：重排反应通常被认为是一种快速协同的分子内重构过程，很难受到分子间“拦截子”的影响。近日，东南大学向嘉辰课题组与华中师范大学吴安心团队合作研究发现，当芳基迁移单元的对位含有强吸电子基团时，α-亚胺醇重排会受阻而变得缓慢，因此可以被分子间Petasis反应拦截，继
导读
重排反应通常被认为是一种快速协同的分子内重构过程，很难受到分子间“拦截子”的影响。近日，东南大学向嘉辰课题组与华中师范大学吴安心团队合作研究发现，当芳基迁移单元的对位含有强吸电子基团时，α-亚胺醇重排会受阻而变得缓慢，因此可以被分子间Petasis反应拦截，继而战略性地改变反应产出。基于这一发现，课题组从三种易得原料：芳胺、芳基酮醛和硼酸出发，开发了一种区域专一性合成方法，制备非对称2,3-二芳基取代吲哚。这种三组分反应能够方便地制备C2位具有多样性取代基的多取代吲哚结构单元。传统Petasis反应利用类似的三组分体系通常用于构筑C(sp3)-C(sp2)和C(sp3)-C(sp3)键来形成线性胺类产物，而该研究通过类Petasis反应实现了C(sp2)-C(sp2)键的形成并且得到环状胺类衍生物。相关成果发表于Commun Chem 8, 152 (2025).（DOI：10.1038/s42004-025-01528-9）。
利用Petasis反应拦截受阻的α-亚胺醇重排以合成2,3-二芳基取代吲哚
2,3-二取代吲哚作为重要的含氮杂环骨架，广泛存在于小分子药物及具有生物活性的天然产物中，作为吲哚取代衍生物中一类特殊子集，非对称2,3-二芳基取代吲哚因其药用价值和合成难度一直备受关注。尽管Fischer和Cacchi吲哚合成法是构建此类骨架的常用方法，但其反应底物需预先合成。而过渡金属催化苯胺-炔烃环化法为合成2,3-二芳基取代吲哚提供了新思路，但仍然存在区域选择性控制难题。因此，开发由廉价易得底物出发，无需贵金属催化的反应来实现非对称2,3-二芳基取代吲哚的精准合成是一个具有重要价值的研究课题。
图1. 前期研究工作与当前研究工作的简要介绍
此前，本文作者课题组报道了一种利用铜催化苯胺、芳基酮醛和亲核试剂合成2,2-二取代吲哚啉-3-酮的方法。以该类Mannich反应为基础进行延伸，作者设想引入芳基硼酸作为亲核试剂来拓展反应产物形式。除了基于类似三组分偶联机制来合成2,2-二芳基取代的吲哚啉-3酮外（图1a），作者还重点关注于胺与芳基酮醛缩合生成的α-羟基亚胺中间体I-A，因为该中间体不仅是α-亚胺醇重排的前体，也是Petasis反应过程中的关键中间体。作者猜想硼-负离子复合物I-B可以拦截原反应路径，将转化重新定向为2,3-二芳基取代的吲哚的合成（图1b）。然而，这两种经典反应之间的相互切换迄今尚未被报道，这主要面临着两个挑战：一是利用分子间反应来拦截分子内反应在动力学上是困难的；二是缺乏有效的策略来干预α-亚胺醇重排中的1,2-芳基迁移。作者受Cram关于苯鎓离子理论与Wagner-Meerwein重排研究的启发，评估了迁移芳基单元上的对位取代基对迁移能力的影响。作者发现，对位带有吸电子基团的芳基中间体I-A因极性不匹配而迁移活性较低，但在与硼酸碰撞之前具有较长的寿命（图1c），因此可以通过分子间反应形成硼-负离子复合物，进而再发生1,4-芳基迁移路径生成高度取代的吲哚骨架。
图2.底物普适性考察
作者以市售原料双(4-甲氧基苯基)胺、4-硝基苯酮醛和苯硼酸为模型底物对反应条件进行优化，以20 mol% Cu(TFA)2·xH2O和20 mol% Co(salen)(II)为复合催化体系，在0.1 M的1,2-二氯乙烷溶液中，于80℃空气氛围下反应4 h，即可以56%的收率获得相应的吲哚产物。随后，作者对底物的适用范围进行了考察（图2）。连有供电子/卤素基团的芳基硼酸表现出良好的反应活性，能以中等至较高收率获得目标产物。缺电子芳基硼酸收率较低。此外，反应体系也适用于含有杂芳环、空间位阻较大的多芳环以及乙烯基取代的芳基硼酸。相较于硼酸，芳胺与芳基酮醛的底物范围较为受限。二芳胺的芳基取代基中至少需含一个给电子基团才能获得较高产率。而只有苯环对位带有硝基的芳基酮醛才能有效参与转化。
图3.反应机理研究
为了进一步验证猜想，作者进行了一系列机理实验（图3）。首先，作者通过控制实验表明化合物6和7不是转化过程的关键中间体（图3A）。随后，通过11B NMR波谱实验观测到明显的高场位移现象，证实体系中生成了四配位硼复合物（图3B）。紫外可见吸收光谱分析表明（图3D），多米诺反应的顺利进行不是通过形成EDA复合物加速了Petasis反应。为进一步阐明机理，作者进行了EPR实验。谱图明显的信号峰表明反应可能涉及自由基过程（图3C）。而碘量法光谱测定证实反应中钴催化剂会生成H2O2（图3E）。DFT计算表明，去质子化羟基形成硼酸盐复合物的过程比未去质子化路径能量低36.9 kcal/mol（图4）。而不带硝基的芳环迁移单元的迁移能力相比对位含有硝基的芳环的迁移能力高了近40倍（图5）。根据上述实验结果和相关文献的支撑，作者提出了一个可能的反应机理（图3F）：体系中铜盐通过与邻位二羰基配位来激活底物进一步缩合，钴-氧协同作用产生的碱促进了中间体I-A的去质子化，从而加速了脱质子后的中间体与硼酸反应生成硼酸盐复合物I-B。复合物I-B经1,4-芳基迁移及β-消除得到目标产物。
图4. DFT计算：去质子化的促进作用
图5. DFT计算：迁移能力对比
图6. 改进条件下合成2,2-二芳基取代吲哚啉-3-酮
基于对反应机理的理解，作者还尝试采用不含强吸电子基团的芳基酮醛进行反应。在相同的反应条件下，不加入Co(salen)(II)，即可成功合成2,2-二芳基取代的吲哚啉-3-酮（图6）。
综上所述，向嘉辰和吴安心团队合作报道了一种区域选择性合成非对称2,3-二芳基取代吲哚的方法。该反应使用三种易得的线性底物：胺、芳基酮醛和硼酸，在Cu(II)、Co(II)和空气的氛围下完成转化。该方法操作简便，适用于一系列含杂芳环、空间位阻多芳环以及乙烯基取代的硼酸。文献调研显示，这是第一例利用Petasis反应来构筑吲哚环系的案例，同时实现了罕见的芳基-芳基键形成，为这一经典反应拓展了新的应用场景。此外，作者设计的通过分子间反应来拦截分子内重排的策略不仅为合成其他具有重要价值的目标分子提供新思路，也有望从新的视角扩展经典重排反应的应用场景。
该工作以“Intercepting an avoided α-iminol rearrangement with a Petasis reaction for the synthesis of 2,3-diaryl substituted indoles”为题发表于Communications Chemistry（DOI: 10.1038/s42004-025-01528-9）。第一作者为东南大学化学化工学院2022级硕士研究生祝慧敏，通讯作者为东南大学向嘉辰副教授和华中师范大学吴安心教授。该研究工作得到了国家自然科学基金的大力支持。
文献详情：
Intercepting an avoided α-iminol rearrangement with a Petasis reaction for the synthesis of 2,3-diaryl substituted indoles
Hui-Min Zhu, Tong Lei, Zhi-Xin Liao, Jia-Chen Xiang & An-Xin Wu
Communications Chemistry volume，2025
DOI：10.1038/s42004-025-01528-9
来源：化学加一点号
