Cell | CAR-T疗法引发的认知功能障碍

摘要：癌症相关认知障碍（CRCI）是癌症幸存者中常见的问题【1】。传统治疗方式，如放疗和化疗，常通过激活小胶质细胞引发神经炎症，从而损害髓鞘稳态、神经可塑性，并抑制海马区的神经发生【2】。因此，免疫治疗也可能通过类似机制诱发认知功能障碍。

撰文 | 染色体

癌症相关认知障碍（CRCI）是癌症幸存者中常见的问题【1】。传统治疗方式，如放疗和化疗，常通过激活小胶质细胞引发神经炎症，从而损害髓鞘稳态、神经可塑性，并抑制海马区的神经发生【2】。因此，免疫治疗也可能通过类似机制诱发认知功能障碍。

近日，来自斯坦福大学医学院神经学与神经科学系的Michelle Monje团队在Cell期刊发表题为Immunotherapy-related cognitive impairment after CAR T cell therapy in mice（小鼠CAR-T细胞免疫治疗引发的认知障碍）的文章。研究发现，在中枢神经系统（CNS）和非CNS肿瘤的小鼠模型中，CAR T细胞治疗可引发认知障碍，其主要机制为诱导持续性神经炎症，进而导致少突胶质细胞稳态紊乱及海马神经发生受损。值得关注的是，清除小胶质细胞或阻断CCR3信号通路可有效逆转上述病理改变，改善认知功能。

CAR T细胞疗法已在治疗儿童和成人的难治性血液肿瘤中取得显著成效【3】，尤其在弥漫型内生型桥脑胶质瘤（DIPG）等脑肿瘤的治疗中展现出广阔前景【4】。然而，尽管该疗法已知可能引发急性神经毒性，其对长期认知功能的影响仍缺乏系统性研究。

CAR T细胞治疗后小鼠认知功能受损

在多种肿瘤小鼠模型中，CAR T细胞治疗后均出现显著的认知障碍，主要表现为短期记忆和空间记忆受损。相比之下，在炎症反应较弱但T细胞清除效率较高的模型（如快速清除型骨肉瘤）中并未观察到类似认知损伤，提示认知障碍的发生与免疫激活程度密切相关，而非由CAR T细胞本身直接引起。此外，标准的淋巴清除化疗亦可单独诱导类似的认知缺陷，进一步强调炎症反应在该病理过程中的关键作用。

CAR T细胞治疗引发神经炎症

在多种小鼠肿瘤模型中，CAR T细胞清除肿瘤后，脑脊液（CSF）中细胞因子和趋化因子水平持续升高，尤以弥漫型内生型桥脑胶质瘤 (DIPG)、急性淋巴细胞白血病（ALL）和侵袭性骨肉瘤模型为显著。治疗显著上调的趋化因子包括 CCL11（eotaxin）、CCL2、CCL7 和 CXCL10，这些变化与认知障碍密切相关。同时，大脑皮层下及海马白质区域小胶质细胞数量明显增多，表现出持续性活化反应。这一反应性增强与认知功能损害、神经发生减少及髓鞘形成障碍密切相关。治疗后，皮层下白质中的髓鞘前体细胞（OPCs）和成熟少突胶质细胞显著减少，髓鞘密度也在超薄电镜下呈现下降，提示髓鞘稳态受损。海马齿状回的神经发生亦明显受抑，尤其在DIPG、ALL和侵袭性骨肉瘤模型中更为严重。临床数据也支持这一发现：在接受GD2-CAR T细胞治疗的DIPG患者中，检测到与小鼠模型一致的小胶质细胞活化和少突胶质细胞功能紊乱。此外，转录组分析显示，小胶质细胞炎症相关基因表达显著上调，提示CAR T治疗诱导了广泛的中枢神经免疫反应。这些结果表明，CAR T细胞治疗可能通过神经炎症和细胞功能障碍介导认知损伤，并为后续干预策略的开发提供了重要依据。

靶向小胶质细胞逆转认知损伤

研究进一步发现，尽管CAR T细胞能有效清除肿瘤，但也可能导致中枢神经系统中小胶质细胞的过度活化、少突胶质细胞减少以及认知功能受损。常用的抗炎药物，如IL-1受体拮抗剂Anakinra，并未能缓解这一神经毒性反应。相比之下，使用CSF1R抑制剂（如PLX5622）对小胶质细胞进行部分清除，尤其对白质区域的小胶质细胞清除效果显著，能够改善少突胶质细胞的数量并提升认知表现。进一步分析显示，只有在肿瘤被清除后的阶段进行小胶质细胞的清除，并允许其后续再生，才能有效恢复神经功能。同时，CAR T治疗后趋化因子CCL11水平显著升高。实验表明，采用可穿透血脑屏障的CCR3抑制剂（而非外周中和CCL11抗体）能够抑制小胶质细胞的异常活化，促进髓鞘形成细胞的恢复，从而改善认知功能。这些结果提示，小胶质细胞的活化以及CCL11/CCR3信号通路在CAR T相关神经毒性中发挥关键作用，为开发新的干预策略提供了潜在靶点。

综上所述，该研究表明CAR T细胞治疗在中枢及非中枢神经系统肿瘤模型中均可诱发持续性神经炎症，进而破坏少突胶质细胞稳态和抑制海马神经发生，导致认知功能障碍。通过清除小胶质细胞或阻断CCR3信号通路可有效缓解相关神经损伤，提示CAR T相关认知障碍的发生机制中存在可干预的神经免疫环节，为后续治疗策略提供了重要方向。

制版人：十一

参考文献

[1] Wefel, J.S., Kesler, S.R., Noll, K.R., and Schagen, S.B. (2015). Clinical characteristics, pathophysiology, and management of noncentral nervous system cancer-related cognitive impairment in adults.CA Cancer J. Clin.65, 123-138. https://doi.org/10.3322/caac.21258.

[2] Monje, M.L., Toda, H., and Palmer, T.D. (2003). Inflammatory blockade restores adult hippocampal neurogenesis.Science302, 1760-1765. https://doi.org/10.1126/science.1088417.

[3] Sengsayadeth, S., Savani, B.N., Oluwole, O., and Dholaria, B. (2022). Overview of approved CAR-T therapies, ongoing clinical trials, and its impact on clinical practice.EJHaem3, 6-10. https://doi.org/10.1002/jha2.338.

[4] Mount, C.W., Majzner, R.G., Sundaresh, S., Arnold, E.P., Kadapakkam, M., Haile, S., Labanieh, L., Hulleman, E., Woo, P.J., Rietberg, S.P., et al. (2018). Potent antitumor efficacy of anti-GD2 CAR T-cells in H3-K27M diffuse midline gliomas.Nat. Med.24, 572-579. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0006-x.

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