摘要：5月14日，艾伯维的c-MET ADC药物Emrelis以加速批准的方式获批上市，成为全球首个针对c-MET高表达的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的ADC。
转自：氨基观察
作者 | 黄恺
随着c-MET ADC的登台，c-MET这个老靶点再度被推向了风暴中心。
5月14日，艾伯维的c-MET ADC药物Emrelis以加速批准的方式获批上市，成为全球首个针对c-MET高表达的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的ADC。
从最初c-MET小分子抑制剂的问世、不断升级，到强生EGFR/c-MET双抗埃万妥拉开大分子药物序幕，每一步都印证着，经典靶点的生命力在于技术革新。
Emrelis则用34.6%的客观缓解率（ORR）和14.6个月的中位总生存期（OS），证明了ADC在c-MET领域的独特价值，为c-MET高表达患者带去新的希望。
历时多年，ADC终于加入c-MET靶点的“大乱斗”，而在技术驱动、内卷之下，一场新变局也正在加速到来。
全球超200款c-MET 在研，各大药企争相布局，国内药企更是展现极强的创新与竞争力。宜联生物将临床前c-MET ADC管线卖给罗氏，恒瑞医药的HER3/c-MET双抗ADC、先声再明的c-MET/B7-H3双抗ADC分别亮相AACR，嘉和生物研发全球EGFR/c-Met/c-Met三抗、百济神州也正在布局三抗……
当小分子、双抗、ADC甚至双抗ADC、三抗同台竞技，这场技术混战注定已不再是简单的疗效比拼，而是管线布局、临床策略与商业化能力的全方位较量。
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c-MET大乱斗
c-MET的故事始于1984年，这个与肿瘤生长、转移密切相关的受体酪氨酸激酶，曾因研发的屡屡失败而被贴上“难成药”标签。
但药企从未放弃。这是因为，大量研究显示，c-Met被过度激活，有可能会启动正常细胞向肿瘤细胞转化，并进一步带动其侵袭、转移、扩散等后续事件的发生。细胞癌变的一个典型标志是出现上皮-间质转化，而c-Met就被认为在其中起到了关键的驱动作用。
许多癌种类型中都存在c-Met基因的异常表达，诸如脑癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌等。
不过，由于c-MET的致癌机制颇为复杂，在不同的癌种中机制并不相同。
就现阶段研究来看，该信号通路异常激活主要包括c-MET基因扩增、c-MET基因突变（主要为Exon14突变）、c-MET基因过表达。
近年来最受关注的c-Met基因突变类型，无疑是外显子14缺失突变，在NSCLC中的相关研究也比较充分。这些研究也使得c-Met在NSCLC领域中正逐渐上升为与EGFR和ALK一样重要的靶点。
目前，包括卡马替尼、赛沃替尼在内共5种针对c-Met 14号外显子跳跃突变的分子靶向药物获批上市，适应症均为肺癌。
随着强生EGFR/c-MET双抗埃万妥的上市，也一扫诸多c-MET单抗失利的阴霾。埃万妥单抗通过同时抑制EGFR和c-MET两条通路，其与拉泽替尼在一线治疗中将肺癌患者疾病进展或死亡风险降低30%。
尽管由于适应症较小，埃万妥单抗组合商业化表现不算亮眼，但强生对其非常有信心，2023年12月，强生在投资者日上表示：埃万妥单抗组合的销售峰值为50亿美元，在一线的市占率剑指50%。
上个月，强生表示公司内部预计埃万妥单抗2027年的销售额将达36亿美元。底气或许来自埃万妥单抗在三期临床研究中，与拉泽替尼联用成功头对头击败了奥希替尼。
c-Met作为一个已经有众多药物布局的靶点，由于其在多种癌症治疗中的关键作用以及尚未被完全满足的临床需求，目前仍然有不少玩家投入这个赛道，俨然成为各大药企的兵家必争之地。
就在去年，罗氏还以5000万美元首付款、近10亿美元里程碑款买下了宜联生物的一款临床前c-MET ADC管线。
并且，随着对c-Met信号通路与疾病关系的深入理解，药企正在探索更多的创新治疗机制和联合用药方案，以克服现有药物面临的局限性，如耐药性、毒性等问题。
眼下，ADC的入场，让c-MET领域正式形成小分子、双抗、ADC“三足鼎立”的混战格局。
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ADC来“搅局”
艾伯维十分重视c-MET ADC，除了Emrelis，还布局了新一代喜树碱payload ADC（ABBV-400）。
这种多线押注，足以体现其对c-MET的重视。
Emrelis由靶向c-Met的单抗与细胞毒性药物MMAE通过可裂解连接子结合而成。其作用机制类似“生物导弹”：抗体部分识别并结合肿瘤细胞表面的c-Met蛋白，内化后释放MMAE，破坏微管结构并诱导细胞死亡。
目的是精准杀伤高表达c-Met的肿瘤细胞，同时减少对正常组织的损伤。
临床数据印证了这一策略。在名为LUMINOSITY的II期研究中，共纳入172例c-Met过表达的非鳞状EGFR野生型NSCLC患者（既往接受过≥2线治疗），按c-Met表达水平分为高表达组（≥50%肿瘤细胞3+染色）和中表达组（25%-50%）。
总体ORR为28.6%，其中高表达组达34.6%，中表达组为22.9%，表明疗效与c-Met表达水平正相关。
中位OS为14.5个月，中位无进展生存期（PFS）5.7个月，优于传统二线化疗（如多西他赛的ORR约12%-22%，OS约8-10个月）。
安全性方面，常见不良事件包括周围感觉神经病变（30%）、外周水肿（16%）和疲劳（14%），多为1-2级。值得注意的是，9.9%的患者出现间质性肺病（ILD），其中3例为致命性。这些副作用与MMAE的毒性特征一致，需在临床中密切监测和管理。
更值得玩味的是适应症选择。Emrelis避开了与小分子TKI的正面交锋，转而聚焦“无驱动基因突变”的野生型患者——这类人群缺乏靶向治疗选项，且在此之前NSCLC暂无获批的针对MET扩增/过表达的药物。
竞争格局更好，且市场规模也算可观。按照艾伯维的说法，在约 25%的晚期EGFR野生型非鳞状NSCLC患者中c-Met蛋白过表达且与预后不良相关。这些过表达患者中约一半为c-Met高表达，定义为免疫组织化学 (IHC) 检测中≥50%的肿瘤细胞呈强染色 (3+)。考虑到肺癌整体规模，这一目标人数也颇为广阔。
凭借上述临床数据，Emrelis获得加速批准，填补了临床空白。这还只是开始，加速批准意味着还需要完整的3期临床支持正式批准。艾伯维已开展c-Met过表达NSCLC的3期验证性研究，并将Emrelis与多西他赛进行对照。
艾伯维的野心也不止于此，其还正在探索Emrelis与奥希替尼联用的疗效，试图将适应症扩展至EGFR突变人群，进一步扩大市场覆盖。在一项1b期临床试验中，Emrelis与奥希替尼联合治疗奥希替尼治疗后出现疾病进展的EGFR突变型NSCLC患者ORR达到50%。
如果能够进入EGFR突变领域，c-MET的价值将得到显著放大，c-MET ADC也将搅动整个市场格局。
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技术迭代与生存游戏
更重要的是，艾伯维还有后手。
其新一代ADC产品ABBV-400，目前看似乎战斗力更强。在2024年ESMO会议上披露的1期数据显示，在接受过铂类化疗、免疫检查点抑制剂或靶向治疗后疾病进展的EGFR野生型非鳞状NSCLC患者中，ABBV-400组的患者ORR为48%，mPFS为6.9个月。
尤其在高表达人群中，ABBV-400效果更为优异，ORR高达77.8%，中表达组患者ORR也达到60%。
如果后续能够保持这一表现，且无其他对手逆袭，艾伯维或许可以自我革命，在c-MET ADC领域，拿下FIC之后，再创造一个me better。
这也并非终局。c-MET领域的未来，注定是“混乱”与“迭代”并存。
当前，超过200款c-MET靶向疗法在研，涵盖双抗、ADC、双抗ADC、三抗等等，以及诸多联合疗法的探索，如c-MET抑制剂与EGFR TKI联用，c-MET ADC/双抗与EGFR TKI联用等等。未来几年，c-MET领域的竞争将日趋激烈。
尤其是，随着ADC和双抗技术的发展，双抗ADC发展迅速，它融合了ADC和双抗的优点，有望克服ADC和双抗引起的耐药性等问题。阿斯利康的AZD9592（EGFR/c-MET双抗ADC）备受关注，不仅仅是因为阿斯利康是奥希替尼的研发者，还因为AZD9592独特的机制，有潜力破解奥希替尼耐药问题。
恒瑞医药也颇为重视c-MET靶点，先后开展c-MET ADC、EGFR/c-Met双抗、c-MET/HER3双抗ADC的研究。先声再明则在2025年AACR大会上展示其c-MET/B7-H3双抗ADC SCR-A010。
在刚刚结束的AACR大会上，17款双抗ADC涉及靶点组合，其中6款为EGFR与c-MET的组合，是最热门的双抗ADC之一。
尽管足够火热，双抗ADC也并非一路坦途。REGN5093-M114是由再生元开发靶向MET受体的两个不同表位的一款双抗ADC，临床前显示出优于Emrelis的潜力，但由于在Met过表达NSCLC的1/2期试验中，临床疗效不及预期而终止开发。
更激进的玩家如嘉和生物、百济神州，已开始探索三抗设计，试图以多重机制寻求破局机会。
这种技术军备竞赛的背后，是残酷的生存逻辑：先行者优势将越来越短暂，随着更多临床数据披露，疗效更优、安全性更佳的后发产品可能会不断涌现。
尤其是对于“安逸”已久的小分子药物，在这场新变局中，更需要提起十二分精神。
而对于所有入局者来说，共同的挑战在于，如何在激烈的竞争中，找到自身差异化的临床价值。因为当技术迭代周期从5年缩短至2年，唯有持续创新者才能避免沦为“陪跑者”。
当然，也不只是技术机制，还包括适应症的差异化。肺癌之外，国内外药企也正在探索更多的消化性肿瘤。ABBV-400一线治疗胃癌的适应症进入临床二期，结肠癌的临床试验则直接开了三期，强生、岸迈生物等也正在攻坚结肠癌。
c-MET的故事，就像肿瘤治疗创新的缩影：老靶点因新技术重生，新玩家以差异化破局，而最终的胜者永远属于那些既能洞察科学本质、又能驾驭商业规则的人。
变局之中，唯一可以确定的是，“安逸”已成往事，唯革新者生存。
来源：新浪财经