NSMB丨沈云帆/刘艳红等合作揭示DEK-核小体结合通过调控H3K27me3维持干细胞命运

摘要：DEK是细胞核内具有极高丰度的染色质结构蛋白，影响着造血干细胞、肌肉干细胞及肿瘤干细胞等多种干细胞的命运决定，与急性髓系白血病等多种癌症密切相关。但是， DEK 与核小体的结合模式， DEK 在染色质上发挥怎样的功能，以及其如何进一步影响干细胞命运

DEK是细胞核内具有极高丰度的染色质结构蛋白，影响着造血干细胞、肌肉干细胞及肿瘤干细胞等多种干细胞的命运决定，与急性髓系白血病等多种癌症密切相关。但是， DEK 与核小体的结合模式， DEK 在染色质上发挥怎样的功能，以及其如何进一步影响干细胞命运决定都尚不清晰。

2025 年 5 月 16 日，中南大学生命科学学院博士生沈云帆（袁凯研究员课题组）和南方科技大学生命科学学院刘艳红博士（黄鸿达副教授课题组）等合作在Nature Structural and Molecular Biology发表题为DEK–nucleosome structure shows DEK modulates H3K27me3 and stem cell fate的研究论文。研究团队解析了DEK与核小体的相互作用模式，并进一步揭示了DEK通过H3K27me3调控胚胎干细胞命运。

研究团队首先利用冷冻电镜技术解析了 DEK 与核小体的结合模式，发现 DEK 具有两个关键结构域帮助其结合核小体，其中 HBM 结构域结合在核小体盘状表面（包括酸性区）， YSAP/SAP 结构域结合在核小体连接 DNA 进出口位置。进一步的突变分析和体外生化实验证实了这两个结构域对 DEK- 核小体互作的关键作用，并新鉴定出电镜结构中没有观测到的 DNA 结合结构域 LRM 基序。

为进一步探究 DEK 对基因表达和细胞命运的调控，研究人员构建了 DEK 敲除的 mESC ，并分别回补了野生型和缺失核小体结合能力的突变体 DEK 。通过 CUT&Tag 实验，研究团队鉴定了 DEK 在染色质上的分布特征，并证实 DEK 的核小体结合结构域对于 DEK 在染色质上的沉积至关重要。转录组测序结果进一步表明， DEK 缺失或者无法正确沉积到染色质后， mESC 趋向于分化为原始内胚层（ primitive endoderm, PrE ）样细胞。通过对一系列组蛋白修饰的 CUT&Tag 分析，进一步鉴定出 DEK 缺陷导致 PrE 基因上的 H3K27me3 下调，致使 mESC 中的 PrE 基因去抑制，进而导致细胞命运的转变。综上，本研究揭示了DEK与核小体之间的多模态相互作用，并阐明了DEK在细胞命运决定过程中的表观遗传调控作用。

据悉南方科技大学生命科学学院黄鸿达副教授、中南大学湘雅医院袁凯研究员和南方科技大学生命科学学院崔欢欢研究副教授为该论文共同通讯作者，中南大学生命科学学院博士生沈云帆、南方科技大学生命科学学院刘艳红博士和郭茂超博士为该论文的共同第一作者。中国科学技术大学姚雪彪教授、南方科技大学陈炜教授和中国科学院深圳先进技术研究院王崇元研究员等多名专家学者为该研究工作提供了重要帮助。

近日，东京大学Hitoshi Kurumizaka教授课题组也在Nature Structural and Molecular Biology发表题为Structural insights into how DEKnucleosome bindingfacilitates H3K27trimethylation in chromatin的研究论文，两篇论文互为补充深入揭示了 DEK 的作用机理。

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