摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）是肺恶性肿瘤最常见的亚型，占比约 85%，大部分患者在诊断时已处于中晚期。在靶向治疗出现之前，化疗一直占据着 NSCLC 治疗的主导地位。作为 NSCLC 最常见的突变靶点，表皮生长因子受体（EGFR）从最初发现到目前临床靶向药物的广
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺恶性肿瘤最常见的亚型，占比约 85%，大部分患者在诊断时已处于中晚期。在靶向治疗出现之前，化疗一直占据着 NSCLC 治疗的主导地位。作为 NSCLC 最常见的突变靶点，表皮生长因子受体（EGFR）从最初发现到目前临床靶向药物的广泛应用，经历了许多重要节点。本文就 EGFR 在肺癌中的发现及治疗情况进行总结。
EGFR 突变基因的发现EGFR 是表皮生长因子受体 HER 家族成员之一，位于 7 号染色体上，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，1962 年科学家在小鼠细胞中发现表 EGFR。EGFR 信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。然而当 EGFR 发生突变时，导致 EGFR 信号通路的持续激活，从而导致细胞异常增殖。1978 年，学界正式确认 EGFR 可促进肺癌肿瘤细胞的生长。
EGFR 基因突变的治疗探索随着 EGFR 靶点的发现，EGFR 靶向治疗飞速发展，目前已历经了从第一代到第三代的跨越式发展，每一次更新迭代都标志着精准治疗理念的深化与实践的突破。
尽管第一代 EGFR-TKIs 在晚期 NSCLC 的治疗中显示出临床疗效，但其中位 OS 与传统化疗相比并未显示出明显优势，且易发生耐药。在此基础上，二代 EGFR-TKI 应运而生。
第二代 EGFR-TKI 代表药物有阿法替尼、达可替尼。III 期 LUX-LUNG6 研究[4]结果表明阿法替尼作为 EGFR 突变 NSCLC 腺癌患者的一线治疗药物，与传统标准化疗相比，中位 PFS、ORR 均有显著改善，但中位 OS 无显著差异。ARCHER 1050 研究[5]数据则显示，相比吉非替尼组，达可替尼组在 PFS 和 OS 上均有延长；此外在中国人群中，达可替尼相对于吉非替尼，两组 ORR 分别为 77.1% vs. 72.7%，PFS 分别为 16 个月 vs. 9.2 个月，OS 分别为 32.5 个月和 24.9 个月，与研究总体人群、亚洲人群有一致的 OS 获益。3.第三代 EGFR 抑制剂第一、二代 EGFR-TKI 治疗晚期肺癌初期疗效显著，但大多数患者在连续 6~13 个月后出现继发性耐药现象，肿瘤再次进展。40%~55% 耐药患者存在 20 外显子 T790M 基因突变，使 EGFR 激酶对 ATP 亲和力增强，对 EGFR-TKI 结合率降低，从而影响了EGFR-TKI 药物活性。第三代 EGFR-TKI 是针对 T790M 突变患者研发的 EGFR 激酶抑制剂，代表药物包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等。
奥希替尼是全球首个三代 EGFR-TKI 药物，AURA 系列研究[6,7]证实了奥希替尼对于经 EGFR-TKI 治疗后出现 T790M 突变的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者的良好疗效。而 FLAURA 研究将奥希替尼提前至一线，该研究评估了奥希替尼对比吉非替尼或厄洛替尼用于初治 EGFR 敏感突变（19del/21L858R）NSCLC 一线治疗的疗效和安全性。2019 年，《新英格兰医学杂志》发布了 FLAURA 研究的 OS 最终分析结果[8]，奥希替尼组和对照组的中位随访时长分别为 35.8 个月和 27 个月，中位 OS 分别为 38.6 个月和 31.8 个月（HR = 0.8，P = 0.046）。而 FLAURA2 研究[9]是全球首个探讨三代 EGFR-TKI 联合化疗一线治疗晚期 EGFR 敏感突变（19del/21L858R）NSCLC 的国际多中心、开放标签、随机 III 期临床研究，截止 2023 年 4 月 3 日，在联合化疗组和单药组中，研究者评估的中位 PFS 分别为 25.5 个月和 16.7 个月（中位随访时间分别为 19.5 个月和 16.5 个月），HR 为 0.62，95%CI：0.49~0.79，P [10]评估了阿美替尼与吉非替尼作为一线治疗局部晚期或转移性 EGFR 突变的 NSCLC 的疗效和安全性。结果显示：与吉非替尼相比，阿美替尼的PFS显著更长（19.3 个月 vs. 9.9 个月，HR = 0.46；95%CI：0.36~0.60；P [11]则评估了阿美替尼联合化疗一线治疗 EGFR 突变阳性局晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性，研究数据表明，阿美替尼联合化疗可降低疾病进展或死亡风险超过 50%，具有统计学显著性；且中位 PFS 延长至超过 2 年。而 FURLONG 研究[12]是一项国内多中心、随机、双盲对照的 III 期临床研究，旨在比较伏美替尼和吉非替尼一线治疗 EGFR 敏感突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者的疗效和安全性，结果显示伏美替尼治疗组 IRC 评估的中位 PFS 为 20.8 个月，吉非替尼组中位 PFS 为 11.1 个月，HR = 0.44（95%CI：0.34~0.58），P [13]则探索了伏美替尼 160 mg 联合培美曲塞鞘内化疗用于 EGFR 突变晚期 NSCLC 软脑膜转移患者的疗效，截至 2025 年 1 月，中位随访 9.2 个月时，研究结果显示：中位颅内 PFS 达 10.2 个月，中位 OS 达 15.4 个月；14% 的患者观察到软脑膜转移缓解，89% 的患者疾病稳定。EGFR-TKI 耐药机制及应对策略EGFR-TKI 作为 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的一线治疗药物，具有良好的抗肿瘤作用和耐受性，然而耐药不可避免。根据耐药机制不同，可将耐药分为 EGFR 依赖型和 EGFR 非依赖型。EGFR 非依赖型耐药又分为替代途径激活和组织表型转化等。
EGFR-TKI 耐药后，需进一步完善基因检测，了解耐药原因。若检测到突变基因，可进行靶向治疗。若未检测到耐药基因，可选择单用化疗、单用免疫疗法、免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成治疗、免疫联合抗血管生成和化疗等联合治疗方法。联合治疗模式在 EGFR-TKI 患者中应用越来越广泛，如何选择高效低毒的联合治疗方案还有待进一步探索[14]。EGFR 突变 NSCLC 治疗的未来展望EGFR-TKI 的临床应用鼓舞了诸多肺癌患者，给患者以生的希望，也为学界的进步增添了一份信心，EGFR-TKI 靶向治疗与传统治疗相比较，在安全性、有效性、便利性及副作用的减少方面均具有更大的优势，已成为晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者的有效治疗手段。同时随之而来的耐药性也是临床仍需要克服的一个重要关卡。
此外，制定个体化方案，把控精准治疗一直是临床医生所秉承的理念，期待未来能找到新的可以预测药物疗效并指导治疗方案的分子学标志物，从而使靶向药物的治疗效果得到进一步的提高，并能更好地选择 EGFR-TKI 的治疗对象。与此同时，还可以尝试多种药联合使用来降低 EGFR-TKI 耐药性的发生，从而给耐药患者带来重获治疗的希望。
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来源：临床用药