摘要：花生四烯酸（arachidonic acid，ARA）是由20个碳原子组成的脂肪酸，含有4个顺式双键，双键位置通常位于5、8、11和14号碳原子上。它属于ω-6系列脂肪酸（n-6脂肪酸）。花生四烯酸在室温下为液体，具有低熔点和高不饱和度，因而不稳定，易被氧化。
花生四烯酸（arachidonic acid，ARA）是由20个碳原子组成的脂肪酸，含有4个顺式双键，双键位置通常位于5、8、11和14号碳原子上。它属于ω-6系列脂肪酸（n-6脂肪酸）。花生四烯酸在室温下为液体，具有低熔点和高不饱和度，因而不稳定，易被氧化。
ARA在多不饱和脂肪酸中因其独特的生物活性和代谢途径而显得特别。它不仅是多种生物活性脂质的前体，还在调节炎症和免疫反应中发挥重要作用。ARA可以通过饮食直接摄入，主要来源包括肉类、鱼类、蛋黄和乳制品。在饮食中，适当平衡花生四烯酸与其他PUFAs的摄入对整体健康非常重要。
ARA的代谢在心血管生物学、癌症发生以及多种炎症性疾病（如哮喘、关节炎等）中起着关键作用。花生四烯酸在生物学中的重要性在于它可以通过三种不同的酶系统进行代谢，即环氧合酶（cyclooxygenases，COXs，又称为PGG/H合酶）、脂氧合酶（LOXs）和细胞色素P450（CYP）酶（ω-羟化酶和环氧化酶），从而生成一系列具有显著生物活性的脂肪酸介质（ARAs）。
01 前列腺素D2（DGD2）
PGD2是由花生四烯酸通过环氧化酶（COX）途径生成的，其生成过程中，花生四烯酸首先被COX酶催化形成不稳定的中间体PGH2，随后PGH2在前列腺素D合酶（PGDS）的作用下转化为PGD2。PGD2在炎症反应中具有双重作用，一方面它能够促进急性炎症反应，另一方面在某些情况下它也表现出抗炎特性。它通过与DP1和DP2（CRTH2）受体结合，调节炎症细胞的迁移、活化和凋亡。PGD2是由肥大细胞释放的主要介质之一，在哮喘和过敏性鼻炎等过敏性疾病中起重要作用。它通过CRTH2受体促进嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2细胞的募集和活化，导致过敏性炎症反应。PGD2被认为在睡眠调节中具有重要作用，特别是与促进非快速眼动（NREM）睡眠相关。它通过作用于中枢神经系统，调节睡眠-觉醒周期。
02 血栓素（thromboxanes, TXs）
血栓素主要通过环氧化酶（COX）途径生成，其在血小板聚集、血管收缩、血栓形成等生理和病理过程中发挥关键作用。花生四烯酸在环氧化酶（COX）的作用下生成不稳定的中间体PGH2。PGH2随后在血栓素合酶（TXS）的催化下转化为血栓素A2 (TXA2)。TXA2不稳定，在体内迅速分解为TXB2。
TXA2是血小板激活和聚集的强效诱导剂，通过与血小板表面的TXA2受体（TP受体）结合，促进血小板聚集，从而在血管损伤时帮助形成血凝块。TXA2还能通过TP受体引起血管平滑肌收缩，从而引发血管收缩，参与血压调节和血流控制。TXA2在动脉血栓形成过程中起关键作用，它在血小板聚集和血管收缩的共同作用下，促进血栓的生成。
03 白三烯（leukotrienes, LTs）
白三烯是通过5-脂氧合酶（5-LOX）途径代谢花生四烯酸生成的。花生四烯酸在5-脂氧合酶的作用下，生成不稳定的中间体5-HPETE（5-羟基过氧化二十碳四烯酸）。5-HPETE迅速转化为LTA4，LTA4是其他白三烯的前体。5-HPETE迅速转化为LTA4，LTA4是其他白三烯的前体。LTC4进一步代谢为LTD4和LTE4。
LTs包括以下几种主要类型： a) LTA4（白三烯A4）：白三烯的前体，不稳定，迅速代谢成LTC4或LTB4。 b) LTB4（白三烯B4）：主要的白三烯类型之一，具有强烈的趋化性和炎症作用。
c)LTC4、LTD4、LTE4（白三烯C4、D4、E4）：统称为半胱氨酰白三烯，具有强烈的平滑肌收缩作用，尤其在哮喘和过敏反应中发挥重要作用。
04 脂氧素（lipoxins, LXs）
脂氧素与白三烯等促炎介质相反，脂氧素主要在炎症反应的消退阶段发挥作用，通过多种机制抑制炎症并促进组织的恢复和愈合。花生四烯酸首先被5-脂氧合酶（5-LOX）氧化生成5-HPETE。5-HPETE在进一步氧化后形成LTA4，这一中间体可以通过15-脂氧合酶（15-LOX）的作用转化为脂氧素。在这一过程中，LTA4与15-HETE或12-HETE（花生四烯酸的其他代谢产物）相互作用，最终生成LXA4或LXB4。
05 环氧二十碳三烯酸（epoxyeicosatrienoic acids, EETs）
环氧二十碳三烯酸是由花生四烯酸通过细胞色素P450酶系代谢生成的一类重要脂质信号分子。这类化合物有四种主要的同分异构体：14,15-EET、11,12-EET、8,9-EET和5,6-EET。EETs 在心血管、肾脏和免疫系统中发挥多种生物学功能，特别是在调节血管功能和炎症反应方面具有重要作用。EETs 的合成主要由细胞色素P450单加氧酶（CYP450）催化完成。花生四烯酸在CYP450酶的作用下被氧化，形成环氧化合物，继而生成各类EETs。EETs 也可以在环氧化酶和脂氧合酶等酶的作用下进一步代谢，转化为二醇形式，称为二羟基二十碳三烯酸（DHETs）。
EETs 是内源性血管舒张因子，能通过激活钾离子通道或直接作用于血管平滑肌细胞，导致血管扩张，降低血压。14,15-EET 被认为是其中最有效的血管扩张剂之一。EETs 具有抗炎特性，能够抑制促炎细胞因子的释放，减少白细胞的迁移和活化，从而抑制炎症反应。它们还可以调节内皮细胞和血小板的功能，防止血栓形成。EETs 在心血管系统中发挥保护作用，不仅通过血管舒张降低血压，还通过减少炎症和氧化应激保护心肌和血管组织。研究表明，EETs 能够减少心肌梗死的面积并促进心肌细胞的存活。EETs 在肾脏中参与调节钠的排泄和肾血流量，从而对维持体液平衡和血压有重要作用。
06 羟基二十碳四烯酸（hydroxyeicosatetraenoic acids, HETEs）
HETEs 是花生四烯酸的单羟基化衍生物，根据羟基（-OH）添加的位置不同，HETEs 有多种异构体，最常见的有以下几种： a) 5-HETE：由5-脂氧合酶（5-LOX）催化生成，是白三烯的前体。 b) 8-HETE：是通过脂氧合酶（LOX）或细胞色素P450（CYP450）酶系对花生四烯酸进行氧化反应产生的，在细胞信号传导、炎症反应、和血管功能调节中发挥重要作用。 c) 12-HETE：由12-脂氧合酶（12-LOX）催化生成，主要在血小板和血管平滑肌细胞中产生。 d) 15-HETE：由15-脂氧合酶（15-LOX）催化生成，在多种组织中都有表达，包括肺、肾脏和血管内皮。 e) 20-HETE：由细胞色素P450（CYP450）酶系催化生成，主要在肾脏和血管系统中作用。
HETEs 在炎症过程中扮演着双重角色，既可以促进炎症反应，也可以通过不同的途径抑制炎症。5-HETE 是白三烯的前体，参与多种促炎过程，而15-HETE 则具有抗炎特性，能够抑制炎症细胞的活化和迁移。20-HETE 是一种重要的血管调节分子，参与调节血管平滑肌的收缩和血压的控制。20-HETE 能够引起血管收缩，进而增加血压。此外，20-HETE 还在肾脏中调节钠的排泄和肾血流量，从而影响体液平衡。细胞增殖和凋亡：HETEs 在细胞增殖和凋亡过程中发挥重要作用。12-HETE 和 15-HETE 被发现能够促进某些癌细胞的生长和扩散，而在其他情况下，它们也可能促进细胞凋亡，抑制肿瘤的形成。HETEs 参与调节免疫细胞的功能，影响免疫反应的强度和性质。它们可以影响T细胞、B细胞和巨噬细胞的活性，进而调控免疫反应的过程。
07 内源性大麻素（endocannabinoids）
内源性大麻素是一类由人体自行合成的类脂分子，它们通过与大麻素受体（如CB1和CB2）结合，发挥类似于植物大麻素（如四氢大麻酚，THC）的作用。内源性大麻素系统在调节多种生理过程如疼痛、情绪、食欲、记忆、免疫反应和神经保护等方面起着重要作用。
内源性大麻素的代表性成员包括：
a) N-花生四烯酰乙醇胺 (AEA, 又称阿南酰胺)
AEA由花生四烯酸与乙醇胺通过酰胺键连接而成，是第一个被发现的内源性大麻素。阿南酰胺对CB1受体具有较高的亲和力。AEA主要作用于中枢神经系统，参与调节疼痛、情绪、食欲和记忆等功能。
b) 2-花生四烯酰甘油 (2-AG)
2-AG由花生四烯酸与甘油形成的酯类化合物，是内源性大麻素中量最多的成分，能激活CB1和CB2两种受体。2-AG在大脑和外周组织中分布广泛，参与多种生理功能的调节，包括免疫反应、疼痛调节和神经元保护。
调节炎症反应：ARAs在调节炎症反应中扮演着重要角色，既可以促进炎症（如白三烯），也可以促进抗炎反应（如脂氧素）。与其他PUFAs相比，花生四烯酸在体内产生的代谢产物通常具有促炎作用，过量的ARAs与慢性炎症和某些疾病（如心血管疾病和关节炎）相关。
调节心血管功能：ARAs参与调节血压、血液流动和血液凝固，并与心血管疾病的发生发展相关。血栓素和前列腺素在血小板聚集和血管张力调节中起重要作用。研究这些代谢物的功能和调控机制，对预防和治疗心血管疾病（如动脉粥样硬化、高血压、心肌梗死）具有重要意义。
癌症相关：ARA代谢途径与肿瘤的发生和发展密切相关。一些前列腺素和白三烯已被证明在肿瘤的增殖、转移和血管生成中起促进作用。研究这些代谢产物的作用机制有助于开发针对性的抗癌药物和治疗策略。
调节神经系统功能：ARAs在神经系统中也发挥着重要作用，如参与神经元信号传递、神经保护和神经炎症的调控。研究这些机制对于理解和治疗神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）具有潜在意义。
1. Hanna, V.S., and Hafez, E.A.A. (2018). Synopsis of arachidonic acid metabolism: A review. J. Adv. Res. 11, 23–32. https://doi.org/10.1016/j.jare.2018.03.005.
2. Wang, B., Wu, L., Chen, J., Dong, L., Chen, C., Wen, Z., Hu, J., Fleming, I., and Wang, D.W. (2021). Metabolism pathways of arachidonic acids: mechanisms and potential therapeutic targets. Signal Transduct. Target. Ther. 6, 94. https://doi.org/10.1038/s41392-020-00443-w.
来源：小王的科学讲堂
