摘要：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本届大会上，聚焦于淋巴瘤CAR-T细胞疗法的三项口头报告（Oral 94、238、367）尤为引人
编者按：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本届大会上，聚焦于淋巴瘤CAR-T细胞疗法的三项口头报告（Oral 94、238、367）尤为引人注目，它们分别从提高可及性、优化疗效和耐药机制等不同角度展示了CAR-T疗法的最新进展。《血液时讯》ASH东方谈栏目特邀浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授，对三项研究进行深入点评，为临床实践提供宝贵的指导和启示。
Oral 94
FAST CAR-T疗法成为降低成本与扩大可及性的新希望
制备时间小于1天的CAR-T产品UF-Kure19治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者的I期研究结果
CD19 CAR-T疗法显著改善了非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的预后，但其可及性严重受限。美国约75%～80%的符合条件患者以及全球更多患者未能接受该治疗。主要障碍包括制造工艺复杂、缓慢、成本高且可扩展性差。此外，治疗延误致使众多患者病情进展。高复发率（一年内30%～60%）以及细胞因子释放综合征和神经毒性等副作用亦很常见。
为攻克这些难题，本研究团队研发了超快速CAR-T制造平台UF-CAR，其无需体外CAR-T扩增。该平台能在24小时内直接用外周血单个核细胞（PBMCs）生产出性价比高的CAR-T产品。UF-CAR规避了T细胞分离环节，进而缩减时间、成本与设备需求。此工艺可实现快速、低成本、高可扩展性的CAR-T生产，适用于全球范围。鉴于产品中高比例的初始T细胞和早期记忆T细胞致使肿瘤杀伤动力学减缓，我们预期其安全性更佳。
前期在一项单臂、多中心I期研究（NCT05400109）中评估了第二代4-1BB CAR（UF-Kure19）的安全性与有效性，该研究纳入10例CD19+复发/难治性NHL患者。入组患者中位年龄64.5岁（范围45-83岁），既往接受过中位1.5线治疗（范围1-7线）。淋巴瘤亚型包括套细胞淋巴瘤（n=2）、滤泡淋巴瘤（n=4）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL，n=3）以及浆母细胞淋巴瘤（n=1）。所有患者的UF-Kure19均在一天内制造完成，并符合所有预设放行标准。输注产品的初始T细胞、中央记忆细胞、效应记忆细胞和晚期效应细胞百分比与采血前水平相符，凸显制造工艺的非扩增特性。患者在接受环磷酰胺（500mg/m²）和氟达拉滨（30mg/m²）预处理后，单次输注UF-Kure19（1750万CAR-T细胞）。
截至2024年7月30日，中位随访6个月（范围1.6-14.4个月），缓解率达 80%（8/10例），所有缓解患者均实现完全代谢缓解（CMR）。2例未缓解者起初病情稳定，随后进展。截至截止日期，所有缓解患者的CR状态持续维持。9例患者在治疗后中位6个月（范围1.6-14.4个月）时存活，1例未缓解者因疾病进展死亡。缓解持续时间和无进展生存期的中位数尚未确定，后续将更新患者预后情况。
除1例未缓解者外，其余患者均在输注后2天检测到CAR+T细胞扩增。与标准CAR-T产品相比，CAR+T细胞扩增动力学延迟，UF-Kure19 CAR+T细胞峰值水平7.07%（范围：2.3%～13.2%），峰值时间为21天（范围：6-30天）。仅在实现缓解的患者中观察到增殖（Ki67+）CAR-T细胞高于定量限（中位Ki67+CAR-T细胞峰值：1.5%；范围1.4%～8.8%）。所有患者在+30天出现B细胞发育不全，并在所有检测样本中持续存在（中位持续90天，范围30天至1年）。所有缓解患者体内循环CAR-T细胞（占T细胞的>1%）持续存在，其中1例患者直至输注后12个月仍可检测到。
不良反应包括3例（30%）患者出现细胞因子释放综合征（CRS，1级n=1，2级n=2），中位发生时间为9天（范围7-11天）。1例2级CRS接受托珠单抗治疗，2例2级病例均在1天内降低至1级或缓解。1例患者出现3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），1天内缓解。其他3级及以上不良事件包括缺氧（n=1）、中性粒细胞减少（n=8）、白细胞减少（n=6）、淋巴细胞减少（n=4）以及血栓栓塞事件（n=1）。
免疫表型分析显示，首名未缓解者（浆母细胞淋巴瘤）的CD4 T细胞、初始T细胞和早期记忆T细胞水平最低，CCR4、CCR7、CD127和CD28表达降低，但在采血和CAR产品中KLRG1、CD38和CD39水平较高。第二名未缓解者（DLBCL）的T细胞谱与缓解者相似，但输注后未检测到增殖的Ki67+ CAR+T细胞。总体而言，UF-Kure19展现出高效性与耐受性，有望解决当前可及性难题，拓展CAR-T疗法的全球应用范围。
钱文斌教授：我们知道，CD19 CAR-T细胞疗法在大B细胞淋巴瘤领域取得了令人瞩目的显著成果。在我国，已有两款CD19 CAR-T产品获批上市，用于治疗难治性或复发性，且已经历三线或以上治疗的大B细胞淋巴瘤患者。然而，作为一种高度个性化的细胞治疗技术，高昂的成本限制了其在临床上的广泛应用，导致可及性相对不足。
近期，美国血液学会（ASH）年会上公布的Oral 94研究结果——制备时间小于1天的FAST CAR-T疗法UF-Kure19在治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者中的I期临床试验。在美国，适合CAR-T治疗的大B细胞淋巴瘤患者中约有80%仍然无法应用细胞疗法来治疗。表明这一前沿疗法的应用面临着高昂治疗费用的挑战，导致众多符合条件的患者望而却步，进而无法获得这一可能带来显著疗效的治疗机会。因此，针对这一问题，探索并实施有效的解决策略，以扩大CAR-T疗法的可及性，显得尤为迫切和重要。
当前，针对该领域的挑战，主要有两大研究方向正被积极探索以期破解困境。首要方向聚焦于开发通用型的CAR-T或CAR-NK细胞疗法，这一领域的研究进展有望为更多患者带来福音。在这方面，我们浙江大学医学院附属第二医院血液内科团队正全力投入于CAR-NK细胞疗法的研究，特别是在治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤上，并已初步取得了积极成果。
另一个备受瞩目的方向则是FAST CAR-T疗法。这是一种极具潜力的新型CAR-T细胞免疫治疗方法，而我国企业在这一领域也取得了进展，成功研发出了相应的FAST CAR-T产品。研究显示，超过80%的患者在接受FAST CAR-T治疗后获得了完全缓解，疗效显著。然而，遗憾的是，目前该研究的样本量尚小，入组的患者数量有限。此外，入组患者中弥漫性大B细胞淋巴瘤患者仅有三例，其余为滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤以及一例浆母细胞瘤。鉴于相较于大B细胞淋巴瘤，惰性淋巴瘤对CAR-T治疗的反应更为积极，且研究入组患者的中位治疗线数为1.5线，表明入组患者的疾病阶段相对较早。因此，尽管FAST CAR-T疗法展现出良好的应用前景，但仍需进一步的大样本临床研究来全面验证其疗效。
此外，值得注意的是，FAST CAR-T细胞是一种制备时间小于24小时的CAR-T细胞，在进入体内后达到扩增高峰的时间为21天，相较于常规的CAR-T细胞（在7-14天内达到扩增高峰）有所延长。这一特性使得FAST CAR-T细胞在安全性方面表现出相对优势，细胞因子释放综合征（CRS）的发生率仅为30%，且均为2级以下，未出现3/4级的严重CRS。这可能与FAST CAR-T细胞扩增时间较长有关，因为CRS的产生通常与CAR-T细胞在体内的大量快速扩增密切相关。
总体而言，未来FAST CAR-T细胞疗法在临床上可能具有广阔的应用前景。由于其潜在的价格优势，有望提高CAR-T细胞治疗的可及性，使更多患者受益于这一前沿疗法。
Oral 238
深入剖析CD19 CAR-T疗法后疾病进展，探索BTKi耐药MCL新策
复发或难治性套细胞淋巴瘤CAR-T治疗后疾病进展的治疗模式与结局：多中心分析
CD19靶向嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是治疗复发或难治性（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）的成熟高效疗法。然而，CAR-T治疗复发后可能伴随疾病难治，且随时间推移多次复发。MCL患者CAR-T治疗后疾病进展（POD）的管理与结局数据有限。此类数据对临床实践意义深远，可为CAR-T治疗后的研究设定关键基准。本研究对R/R MCL患者CAR-T治疗后POD的治疗模式与结局予以报道。
研究团队通过查询机构数据库，筛选接受CD19靶向CAR-T治疗的R/R MCL患者，治疗可能在标准治疗或临床试验中进行。通过病历审查提取变量，并依作用机制对治疗分类。使用描述性统计刻画患者/疾病特征与治疗模式，Reverse Kaplan-Meier法计算随访时间，Kaplan-Meier法计算生存期，Cox比例风险模型关联临床与疾病特征和生存结局。
在9个研究中心，确定306例接受CD19 CAR-T治疗的R/R MCL患者，其中104例（34%）出现POD：POD患者多为男性（73%），输注时中位年龄67岁（范围36-86岁），白细胞单采前接受中位3线治疗，97%患者用过BTKi；36%BTKi暴露史的患者对其无应答。CAR-T治疗前高危肿瘤特征常见：68例中47例（69%）存在TP53突变，93例中66例（71%）Ki67 ≥50%，102例中47例（46%）为母细胞型/多形性MCL。多数患者（75%）接受桥接治疗。患者接受Brexu-cel（88%）或liso-cel（12%）治疗。
就POD患者的最佳CAR-T缓解情况而言，71%达完全缓解（CR），13%部分缓解（PR），15%无缓解。CAR-T输注至POD的中位时间为6个月（IQR 3-12）。POD时高危MCL特征依旧常见：55%为母细胞型/多形性，42/56例（75%）Ki67≥50%，51/83例（61%）MIPIb 高危，21/35例（60%）TP53突变。在69例POD后活检评估CD19的患者中，8例（12%）为CD19阴性。30%患者在POD时ECOG评分≥2。
POD后15例患者未接受抗淋巴瘤治疗（Tx），11例接受切除或放疗，78例接受系统治疗。CAR-T进展后最常用的一线系统Tx包括：13例采用匹妥布替尼片（Pirtobrutinib）（ORR 31%），12例采用化学免疫疗法（ORR 25%），10例使用维奈克拉（ORR 20%），10例用双特异性抗体（BsAb，ORR 60%），8例采用小分子联合疗法（至少含BTKi、BCL-2抑制剂和来那度胺中的2种，ORR 50%）。POD后所有一线系统Tx的ORR为42%。
POD后存活患者的中位随访时间为15.2个月。从POD时间起的中位无进展生存期和总生存期分别为2.3个月（95%CI：1.9-3.4）和5.4个月（95%CI 4.5-9.4），1年总生存率为33%。TP53突变（HR 2.83，95%CI：1.08-7.43，P=0.026）、POD时年龄≥65岁（HR 1.83，95%CI：1.07-3.15，P=0.023）、MIPIb高危（HR 3.56，95%CI：1.08-11.7，P=0.042）以及对CAR-T无应答（HR 3.55，95%CI：1.93-6.53，P
本研究的数据是CAR-T治疗后POD的R/R MCL患者的最大报道队列，证实该患者群体预后不良，中位总生存期5.4个月。BsAbs前景可观，ORR达 60%。TP53突变显著预示OS较差。
钱文斌教授：第二项研究（Oral 238），题为“复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）CAR-T治疗后疾病进展的治疗模式与结局”，是一项多中心回顾性临床研究。此前，美国MD安德森癌症中心的王鲁华教授（Michael Wang）在新英格兰医学杂志上发表的研究成果，已充分证明了CD19 CAR-T疗法在治疗难治性套细胞淋巴瘤上的显著疗效。本次ASH上这项研究的核心在于深入剖析CD19 CAR-T疗法在治疗R/R MCL中的疗效与影响预后的关键因素。研究涵盖了9个医学中心，共纳入了306例大样本R/R MCL患者，对临床实践具有重要的参考价值。
值得注意的是，在入组的所有患者中，高达97%的患者曾接受过BTKi治疗，而其中有36%的患者对BTKi耐药。对于BTKi耐药的套细胞淋巴瘤患者而言，其预后往往不容乐观，且当前临床上尚缺乏切实有效的治疗手段。因此，本研究为探索针对BTKi耐药套细胞淋巴瘤患者的治疗策略，提供了宝贵的临床参考。
研究团队对CAR-T治疗后疾病进展（POD）患者的临床特点进行了详尽的分析。结果显示，POD时高危MCL特征主要包括：母细胞样/多形性亚型占比达55%、75%的患者Ki67表达水平≥50%，以及TP53突变患者占比达60%。这些结果揭示了母细胞样/多形性亚型、Ki67高表达以及TP53突变是CAR-T治疗MCL不良预后的主要因素。
此外，在探讨耐药机制时，该回顾性临床研究还发现，因CD19抗原逃逸导致的耐药阴性比例仅为12%。这一结果表明，抗原逃逸并非耐药的主要原因。与之前研究指出的在大B细胞淋巴瘤中约1/3耐药患者因CD19抗原阴性所致的情况相比，该研究中的大样本、多中心数据揭示了MCL肿瘤生物学特点在耐药机制中的重要作用。
针对POD24后的患者，该研究也提供了有益的治疗建议。POD24后的患者中位生存期仅为约5.4个月，预后极差。对于CAR-T治疗失败的患者，无论是大B细胞淋巴瘤还是本研究中的套细胞淋巴瘤，其挽救治疗效果均不尽如人意。研究结果显示，在套细胞淋巴瘤中，双特异性抗体为CD19 CAR-T治疗失败的患者提供了新的治疗希望，展现出较好的应用前景。
Oral 367
揭秘CAR-T耐药机制，CSF1R阻断策略可优化疗效
通过靶向CSF1R阻断淋巴瘤相关髓样单核细胞增强CAR-T细胞对侵袭性B细胞淋巴瘤的疗效
CAR-T细胞疗法极大改善了复发和/或难治性侵袭性B细胞淋巴瘤患者的预后。然而，约60%患者CAR-T细胞治疗后未获长期缓解。近期研究表明淋巴瘤微环境（LME）在CAR-T细胞治疗应答与耐药中作用关键。但针对侵袭性B细胞淋巴瘤的LME以提升CAR-T细胞疗效的探索尚不充分。故而本研究旨在揭示LME及其骨髓单核细胞区室的免疫抑制能力，明确潜在治疗靶点，增强CAR-T细胞应答。
为阐明r/r B细胞淋巴瘤患者中免疫抑制性LME和CAR-T细胞耐药的相关特征，本研究对CAR-T细胞治疗前后的人淋巴瘤标本（n=41）开展多维分析，涵盖批量RNA测序、47078个活细胞的单细胞RNA测序以及成像质谱流式细胞术（IMC）。为验证并挖掘新治疗靶点潜力，利用体外共培养实验、免疫功能正常的原发性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）小鼠模型中的全鼠源 CD19 CAR-T细胞治疗平台，并对患病脾脏进行批量RNA测序和IMC分析。
在CAR-T细胞治疗患者队列（n=104）中，持久缓解（定义为CAR-T细胞治疗6个月后的完全缓解）可延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在CAR-T细胞治疗获得非持久缓解的淋巴瘤患者中，本研究确定了具有预后意义的淋巴瘤相关髓样单核细胞（LAMM）特征，涉及CD14、CD68、MARCO、ITGAM、IL1B、IL10和S100A9等基因。此外，非持久缓解表现为缺氧增加和（CD8+）T细胞浸润减少。
特别是通过单细胞RNA测序和IMC深度剖析，揭示出与r/r B细胞淋巴瘤患者CAR-T细胞治疗后非持久缓解和不良临床结局相关的独特 CSF1R+CD14+CD68+LAMM细胞群。重要的是，CAR-T细胞治疗前LAMM水平高且CD8+T细胞浸润低的r/r B细胞淋巴瘤样本，相较LAMM低且CD8+T细胞浸润高者，PFS缩短。
接着，体外共培养实验证实CSF1R+LAMM细胞强力抑制CAR-T细胞的增殖与细胞毒能力。为从分子层面阐释LAMM-T细胞相互作用，本研究利用 CellphoneDB对单细胞RNA测序数据集进行细胞间通讯推断分析，结果显示LAMM细胞经前列腺素E2（PGE2）和EP2/EP4受体信号传导与T细胞直接相互作用发挥免疫抑制功能。
最引人注目的是，采用完全原发性DLBCLCAR-T细胞小鼠模型，本研究发现 CD19CAR-T细胞疗法与CSF1R阻断联合应用可将免疫抑制性LME转变为T细胞富集的LME，IMC分析显示患病脾脏出现滤泡结构和血管正常化。最后，本研究证实CSF1R抑制与CD19CAR-T细胞疗法联合呈现协同治疗效果，延长生存期并实现持久完全缓解。
综上，多组学数据和临床前模型有力证明CSF1R+LAMM细胞致使r/r侵袭性B细胞淋巴瘤CAR-T细胞治疗失败，CSF1R抑制可协同增强CD19CAR-T细胞应答、促进免疫支持性微环境形成并恢复抗淋巴瘤免疫。鉴于CSF1R抑制剂已在其他恶性肿瘤中完成临床评估并获FDA批准，此治疗组合有望快速实现临床转化。基于研究发现，本研究提议在前瞻性临床试验中，探索CAR-T细胞疗法与CSF1R抑制剂在r/r侵袭性B细胞淋巴瘤患者中的联合应用。
钱文斌教授：近年来，ZUMA-1研究深入探索了CD19 CAR-T疗法在大B细胞淋巴瘤中的疗效，结果显示完全缓解率达58%。进一步地，长达五年的随访数据揭示，五年总生存率为42.6%，这一结果体现了尽管初期疗效显著，但多数患者最终仍面临治疗耐药、治疗无效或疾病复发的挑战。
去年，《自然医学》（Nature Medicine）期刊上发表的一项基于临床样本的深入研究，从患者标本层面剖析了淋巴瘤微环境（LME）在介导CD19 CAR-T治疗大B细胞淋巴瘤耐药机制中的核心作用，为理解治疗失败提供了新的视角。
在2025 ASH上，Oral 367研究（通过靶向CSF1R阻断淋巴瘤相关髓样单核细胞[LAMM]增强CAR-T细胞对侵袭性B细胞淋巴瘤的疗效），通过对41例患者的淋巴瘤组织样本进行涵盖单细胞RNA测序及成像质谱流式细胞术的多组学研究，对比了接受CAR-T治疗后疗效不佳与达到持久缓解（定义为CAR-T细胞治疗6个月持续完全缓解）患者之间的差异。
研究结果显示，在复发/难治性B细胞淋巴瘤患者中，CAR-T细胞治疗后非持久缓解及不良临床结局与一系列特征密切相关，包括肿瘤微环境中LAMM的存在、肿瘤组织内CD8+T细胞数量的显著减少，以及CSF1R+CD14+ CD68+LAMM细胞亚群。尤为重要的是，研究还阐明了LAMM对CAR-T细胞功能的显著抑制作用。基于上述发现，采用CSF1R阻断策略被证实能够有效提升CAR-T细胞的疗效。
因此，该研究的重大贡献在于，它不仅从临床角度揭示了LAMM介导CD19 CAR-T细胞治疗失败的具体机制，还创新性地提出了通过阻断CSF1R来优化CAR-T细胞治疗效果的新策略。这一突破性发现为未来开发新型CAR-T疗法奠定了坚实的理论基础，并为后续的实验研究与临床应用提供了宝贵的依据。
钱文斌 教授
浙江大学医学院附属第二医院
浙江大学医学院附属第二医院血液内科 主任
浙江大学医学院附属第二医院生物治疗中心 主任
科技创新2030国家重大项目 首席科学家
中国医师协会血液科医师分会 委员
中国抗癌协会肿瘤血液病学/血液肿瘤专业委员会 常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会 副主任委员
中华血液学会 淋巴细胞疾病学组、感染学组 委员
浙江省医学会血液学分会 主任委员
以第一/通讯作者在Cell Discovery, eClinical Medicine, Clin Cancer Res, Leukemia (2), Haematologica, Blood Cancer Journal, Cancer Communication, J Hematol & Oncol (2), Signal Transduction and Target Therapy, Cell Mol Immunol和Lancet Hematology等国际知名刊物发表论文90余篇
【CAR T细胞治疗NHL毒副作用临床管理指导原则】、【CAR-T细胞治疗淋巴瘤MDT全程管理专家共识】共同主编，清华大学出版社，2021年
【CAR-T细胞免疫治疗学】人民卫生出版社，2021年；【肿瘤生物细胞治疗病例精解】上海科学技术文献出版社，2024年，副主编
主持国家自然基金重点项目、原创探索项目和面上项目7项和浙江省重点研发计划等
作为负责人或主要成员获得国家科技进步二等奖2项、省科技进步一、二等奖近10项
来源：肿瘤瞭望