摘要：随着新靶点、新药物、新疗法的不断涌现，激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌领域呈现一线治疗持续优化，后线治疗百花齐放的态势。“医学界”特整理2025 ASCO相关重磅更新，以飨读者。

*仅供医学专业人士阅读参考

探索一线、CDK4/6抑制剂后、特殊人群治疗新策略

撰文丨lily

2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于美国东部时间5月30日至6月3日在芝加哥拉开帷幕。

随着新靶点、新药物、新疗法的不断涌现，激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌领域呈现一线治疗持续优化，后线治疗百花齐放的态势。“医学界”特整理2025 ASCO相关重磅更新，以飨读者。

PI3K抑制剂伊那利塞前移一线治疗，破解特殊人群用药难题

摘要号：1003

Ⅲ期INAVO120试验最终总生存期（OS）分析：伊那利塞（INAVO）/安慰剂（PBO）+哌柏西利（PALBO）+氟维司群（FULV）一线治疗 PIK3CA 突变、HR+/HER2-内分泌耐药晚期乳腺癌

伊那利塞是一种高效的选择性PI3Ka抑制剂，可促进突变型p110a降解。基于INAVO120试验（NCT04191499）的初步分析，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其与哌柏西利+氟维司群联用于治疗PIK3CA突变、HR+/HER2–、内分泌耐药晚期乳腺癌。该初步分析显示，伊那利塞组较安慰剂组在研究者评估的无进展生存期（INV-PFS）方面具有统计学显著且具有临床意义的获益（HR 0.43；95%CI=0.32-0.59；P

本研究中，患者接受伊那利塞（9 mg口服QD；每28天周期的第1–28天）/安慰剂+哌柏西利（125 mg口服QD；每周期的第1–21天）+氟维司群（500 mg肌内注射；第1周期第1和15天，之后每约4周一次）。

数据截止日期为2024年11月15日，中位随访34.2个月。结果显示，伊那利塞组中位OS为34.0个月（95%CI28.4-44.8），安慰剂组为27.0个月（95% CI22.8-38.7）[分层HR 0.67；95% CI0.48-0.94；P=0.0190（界值=0.0469）]。OS获益在关键亚组中保持一致。伊那利塞组的6、12、18、24和30个月OS率分别为96.8%、87.0%、74.3%、65.8%和56.5%，安慰剂组分别为90.1%、76.7%、67.2%、56.3%和46.3%。

两组的客观缓解率（ORR）分别为62.7%（95% CI54.8-70.2）和28.0%（95% CI21.3-35.6）（P

安全性方面，伊那利塞组和安慰剂组分别有90.7%和84.7%的患者发生3/4级不良事件（AEs）；未出现新的5级AEs；分别有63.4%和13.5%的患者出现任何级别的高血糖；因AE导致伊那利塞和安慰剂停药的患者分别占6.8%和0.6%。

研究表明，与安慰剂+哌柏西利+氟维司群相比，伊那利塞+哌柏西利+氟维司群显示出统计学显著且具有临床意义的OS获益。在延长随访期间，PFS改善持续存在，ORR显著提高。伊那利塞加入哌柏西利+氟维司群显著延迟TTC（约2年）。

摘要号：1004

伊那利塞单药及联合内分泌治疗±哌柏西利治疗PIK3CA突变HR+HER2-局部晚期/转移性乳腺癌患者的I/Ib期研究：糖尿病前期/肥胖患者的高血糖（HG）分析

高血糖（HG）是PI3K抑制剂常见的靶向副作用。目前关于PI3K抑制剂在糖尿病前期/肥胖患者中的数据有限。由此，本次大会还报告了一项I/Ib期研究，接受伊那利塞治疗的HR+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌糖尿病前期/肥胖患者的数据。

研究纳入了≥18岁成人患者，接受伊那利塞单药（A组）或联合来曲唑+哌柏西利（B组）、联合来曲唑（C组）、联合氟维司群（D组）、联合氟维司群+哌柏西利（E组）以及联合氟维司群+哌柏西利+一线预防性二甲双胍（F组）治疗。除非特别说明，数据为所有组的汇总分析。

结果显示，截至2024年1月1日的数据截止日期，共有190例患者接受治疗，其中110例（57.9%）为糖尿病前期/肥胖患者；中位治疗时间为222天（范围7-2152天），平均累积剂量强度为91.8%。大多数糖尿病前期/肥胖患者因疾病进展停用伊那利塞（82例/74.5%），6例（5.5%）因AE停药（1例因HG）。80.9%的糖尿病前期/肥胖患者报告了HG（3-4级：34.5%）。在具有两项风险因素的患者中，87.9%报告了HG（3-4级：39.4%）。HG患者的中位发病时间为14天（范围1-1674天），86.0%的事件在数据截止时已缓解。首次发生≥2级最严重事件的中位改善或缓解时间为8天（范围1-64天）。因HG导致的伊那利塞剂量中断、减量和停药率分别为41.8%、13.6%和0.9%。

最常见的抗HG药物为二甲双胍（52.7%；双胍类；不包括F组的伴随用药）、恩格列净（25.5%；SGLT-2抑制剂）、西格列汀（22.7%；DPP-4抑制剂）和吡格列酮（13.6%；噻唑烷二酮类）；8.2%的患者使用了胰岛素。排除F组后，开始二甲双胍治疗的中位时间为14天（范围1-1710天）；中位起始剂量为每日1000 mg；最高起始剂量为每日2000 mg。多数患者需要联用≥1种抗HG药物。

总的来说，GO39374研究纳入了较高比例的糖尿病前期/肥胖患者。对于其中大多数患者，HG可通过剂量中断和口服抗HG药物（最常见为二甲双胍）进行控制。数据支持在糖尿病前期/肥胖患者中应用伊那利塞；需进一步研究应用在糖尿病患者中的效果。

后CDK4/6i时代新选，新型口服SERD、KAT6抑制剂表现亮眼

摘要号：1001

ER+/HER2-晚期乳腺癌患者接受Imlunestrant、研究者选择的标准内分泌治疗或Imlunestrant+阿贝西利治疗的患者报告结果（PROs）：Ⅲ期EMBER-3试验结果

Imlunestrant是一种新一代、可穿透血脑屏障的口服选择性雌激素受体降解剂。EMBER-3试验针对在基于芳香化酶抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌，在ESR1突变（ESR1m）患者中展示出相较标准治疗（SOC，氟维司群或依西美坦）相比显著改善的无进展生存期（PFS）；而在所有患者中（无论ESR1m状态如何），imlunestrant+阿贝西利治疗对比imlunestran单药亦显示出PFS改善。本次大会将公布探索性PRO分析。

在基线（BL）及其后每8周进行EORTC QLQ-C30量表评估，直至治疗终止。预设的QLQ-C30分析采用纵向混合效应模型，计算基线时有评分且基线后至少有1次评分的患者相对于基线的平均变化值。采用PRO-CTCAE量表每周评估腹泻频率（0=从未发生，4=几乎持续发生）；对接受氟维司群治疗的患者，在注射后2周内每周进行一次PRO-CTCAE[注射部位反应（ISR）]评估，报告为是/否（疼痛、肿胀、红肿）。PRO-CTCAE数据采用描述性分析。

结果显示，在具有ESR1m的患者中，与SOC相比，Imlunestrant单药治疗与EORTC QLQ-C30评分的改善或维持相关，而SOC治疗组评分则下降或维持。具体而言，接受Imlunestrant治疗的ESR1m患者整体健康状况（GHS）/生活质量（QOL）和身体功能（PF）评分有所改善，而SOC治疗组评分则下降[治疗间平均变化差异分别为（9.90.1,19.7）和6.2（0.8,13.1）]。这些PRO发现与该组的PFS结果一致。

在总体人群中，与SOC相比，Imlunestrant治疗的GHS/QOL评分下降幅度相似[平均变化差异为（0.5-4.7,5.7）]，而PF评分在Imlunestrant组维持稳定，SOC组则略有下降[平均变化差异为2.5（-1.1,6.1）]。大多数接受氟维司群治疗者（72%）在治疗期间的任何时间都报告了ISR，前6周期第1周的平均报告率为31%。与Imlunestrant组相比，Imlunestrant+阿贝西利组的GHS/QOL和PF评分下降幅度大致相似，平均变化差异分别为0.8（-7.4,5.9）和-2.2（-6.6,2.2）。患者报告Imlunestrant组（3%）和SOC组（2%）“频繁”或“几乎持续不断”的腹泻发生率均较低，而Imlunestrant+阿贝西利组发生率较高（22%）。

EMBR-3试验的PRO结果表明，在ESR1m的患者中，接受Imlunestrant治疗的GHS/QOL和PF评分均优于SOC，与疗效结果一致。尽管CTCAE定义的ISR发生率较低，但PRO-CTCAE评估显示ISR实际报告率较高，提示医生或低估了这一临床相关不良事件。总体而言，这些结果支持相较于现有SOC，Imlunestrant具备更佳的疗效和安全性。

摘要号：1020

“first-in-class”KAT6抑制剂PF-07248144在ER+/HER2-转移性乳腺癌患者中的剂量优化：支持推荐Ⅲ期剂量（RP3D）的I期研究结果

PF-07248144是组蛋白赖氨酸乙酰转移酶KAT6的选择性催化抑制剂。为了确定RP3D，本项I期研究的剂量扩展阶段评估了两种药代动力学可区分剂量下的PF-07248144联合氟维司群治疗ER+/HER2-转移性乳腺癌患者的效果。

研究纳入了接受过CDK4/6抑制剂和ET治疗的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者，接受PF-07248144推荐扩展剂量（RDE）治疗：5 mg QD单药治疗、5 mg QD联合氟维司群或1 mg QD联合氟维司群（N=107），并对所有队列随访至少6个月评估安全性和疗效。主要终点是根据CTCAE 5.0评估的安全性/耐受性并选择RDE。其他终点包括根据RECIST 1.1评估抗肿瘤活性、药代动力学（PK）、药效学（PD）和预测生物标志物。

基于安全性、PK、PD和抗肿瘤活性，研究确定5 mg QD作为PF-07248144单药（35例接受治疗）和联合氟维司群（43例接受治疗）的RDE。基于可区分的PK差异和安全性特征，同时实现血液和肿瘤PD标志物最大减少及有效浓度（得到临床前模型支持），选择1 mg QD+氟维司群（29例接受治疗）作为较低RDE。

截至2024年10月11日，共107例患者在RDE下治疗。两个RDE+氟维司群组的基线特征相当。所有患者均在转移阶段接受过CDK4/6抑制剂和ET治疗。安全性（中性粒细胞减少）和疗效（ORR）终点均存在正向的剂量-反应关系。

在5 mg和1 mg剂量+氟维司群治疗中，最常见治疗相关不良事件（TRAE）为味觉障碍（G1+G2：83.7% vs 89.7%）。最常见≥3级TRAE为中性粒细胞减少（G3：39.5% vs 20.7%；G4：7.0% vs 0.0%），中性粒细胞减少可逆且可通过剂量调整控制，未观察到发热性中性粒细胞减少。5 mg PF-07248144单药安全性与5 mg RDE+氟维司群一致。107例患者均未报告肺炎事件。

氟维司群联合5 mg/1 mg PF-07248144组的ORR分别为37.2%（95%CI：23.0–53.3）和24.1%（10.3–43.5）；中位缓解持续时间（DoR）分别为15.8个月（9.2–NE）和4.6个月（3.4–NE）；临床获益率分别为55.8%（39.9–70.9）和37.9%（20.7–57.7）。中位随访时间分别为21.9个月和11.0个月，中位PFS分别为10.7个月（95%CI：5.3–13.8）和3.6个月（1.8–5.6）。

本研究基于在两种药代动力学可区分剂量下，对充分患者样本和随访进行全面的收益-风险评估，确定了5 mg QD PF-07248144为与氟维司群联用的最优剂量，其安全性可接受且活性令人鼓舞。计划开展关键Ⅲ期试验，以解决在CDK4/6抑制剂联合ET治疗进展后 ER+/HER2-转移性乳腺癌患者的亟待满足的医疗需求。

HR+/HER2+乳腺癌一线治疗去化疗，CDK4/6i或成关键一环

摘要号：1016

瑞波西利联合曲妥珠单抗及内分泌治疗用于HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的IB/Ⅱ期研究：韩国癌症研究组BR 18-2 MINI试验

在HER2+晚期乳腺癌中，无论激素受体状态如何，一直以抗HER2治疗联合化疗作为标准治疗。尽管既往研究支持CDK4/6抑制剂联合抗HER2治疗及内分泌治疗用于经治HR+/HER2+ 晚期乳腺癌患者，但去化疗一线方案的数据有限。这项研究探讨了瑞波西利、曲妥珠单抗和来曲唑作为HR+/HER2+晚期乳腺癌一线联合治疗方案的效果。

这项多中心、单臂、前瞻性试验在韩国17个学术机构开展（NCT03913234）。研究纳入未接受过转移性疾病系统治疗的HR+/HER2+晚期乳腺癌患者。Ib期研究采用“3+3”设计，确定瑞波西利与固定剂量来曲唑（2.5 mg QD）及曲妥珠单抗（8 mg/kg负荷剂量，随后6 mg/kg每3周一次）联合治疗的推荐Ⅱ期剂量（RP2 D）。Ⅱ期试验在RP2D下评估了疗效和安全性。主要终点为PFS。次要终点包括OS、ORR、DoR和安全性。

结果显示，Ib期（n=13）确定瑞波西利的RP2D为600 mg QD。中位随访15.8个月（95%CI：12.9-19.1），中位PFS为30.4个月（95%CI：19.6-NE），达到主要终点。中位OS尚未达到。ORR为61.1%，包括3例完全缓解和41例部分缓解，DoR为11.8个月（95%CI：7.6-13.4）。

常见不良事件包括中性粒细胞减少（66.7%）、瘙痒（24.4%）和恶心（22.2%）。报告1例因主动脉瘤死亡。对75例患者（IB/Ⅱ期）的PAM50分析显示，内在亚型与疗效无显著相关性。

研究表明，瑞波西利、曲妥珠单抗和来曲唑一线治疗HR+/HER2+晚期乳腺癌，中位PFS达30.4个月，且安全性可控，展现其作为无化疗治疗选择的潜力。

参考文献：

[1]

ASCO #1003.

[2]

ASCO #1004.

2025 ASCO #1001.

[4]

ASCO #1020.

2025 ASCO #1016.

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责任编辑：Sheep

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来源：医学界肿瘤频道一点号