Cell子刊：陈迪/黄慧琳/梁洪青团队揭示m6A修饰抑制体细胞向生殖细胞转化的机制

摘要：原始生殖细胞（PGC）在胚胎发育早期即被确定，并建立了生殖细胞系，用于将遗传和表观遗传信息从父母传递给后代。然而，m6A 修饰介导的表观遗传调控是否参与原始生殖细胞（PGC）特化，目前仍不清楚。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

原始生殖细胞（PGC）在胚胎发育早期即被确定，并建立了生殖细胞系，用于将遗传和表观遗传信息从父母传递给后代。然而，m6A 修饰介导的表观遗传调控是否参与原始生殖细胞（PGC）特化，目前仍不清楚。

2025 年 5 月 27 日，浙江大学陈迪团队、中山大学肿瘤防治中心黄慧琳团队及浙江大学梁洪青团队合作，在Cell Stem Cell期刊发表了题为： IGF2BP1 restricts the induction of human primordial germ cell fate in an m6A-dependent manner 的研究论文。

该研究从人类胚胎干细胞（hESC）诱导分化出人类原始生殖细胞样细胞（hPGCLC），进而发现， m 6 A 修饰通过负向调控的方式抑制体细胞向生殖细胞转化，并发现了一条限制人类生殖细胞特化的关键通路 —— m 6 A-IGF2BP1-OTX2-MacroH2A.1-TFAP2C 调控轴。

生殖细胞特化是早期胚胎发育过程中的关键事件之一，因为生殖细胞是唯一能确保遗传和表观遗传信息代代相传的细胞类型。作为生殖细胞谱系的前体细胞，人类原始生殖细胞（hPGC）在胚胎早期发育的第 2 至 3 周左右被特化。

转录调控对于人类原始生殖细胞命运的确定至关重要。例如，关键转录因子 TFAP2C 和 SOX17 在诱导具有潜能的胚胎细胞向 hPGC 命运转变中发挥关键作用，充当 hPGC 命运决定因子。尽管 hPGC 的特化至关重要，但在胚胎发育过程中，防止 hPGC 过度生成而损害其他分化谱系的抑制机制同样重要。然而，对于在早期胚胎发育过程中抑制过多胚胎细胞采取生殖细胞命运的胚胎生殖细胞命运限制因子，我们仍知之甚少。

OTX2是哺乳动物中唯一已知的生殖细胞命运限制因子。受 BMP4 和 WNT 信号通路的调控，OTX2 通过拮抗生殖细胞命运决定因子和原始多能性，在小鼠中抑制生殖细胞的形成。

在人类中，OTX2 以一种保守的方式发挥作用，抑制生殖细胞的命运；然而，OTX2 如何限制人类生殖细胞谱系的进入，以及 OTX2 在人类中如何在转录和转录后水平受到调控，这些仍基本未知。

作为细胞中最丰富的 RNA 修饰类型，m6A 参与了许多生物学过程，包括生殖细胞的发育。m6A 修饰的分布情况与不同的细胞命运相协调，这主要取决于 m6A 甲基转移酶（m6A 写入酶）和 m6A 去甲基化酶（m6A 擦除酶）的作用。METTL3 和 METTL14 是 m6A 甲基化酶复合物的关键成分，该复合物将甲基引入目标 RNA 中。而 FTO 和 ALKBH5 是研究得较为透彻的 m6A 去甲基化酶，它们能够从 m6A 修饰的 RNA 中移除甲基基团。

由 m6A 修饰编码的表观遗传信息由 m6A 读取器（m6A 结合蛋白）及其相互作用的蛋白质识别和解读，从而触发对 m6A 修饰 RNA 的下游效应，这反过来又会决定或影响细胞的命运。例如，YTH 家族的 m6A 读取器参与目标 mRNA 的降解或翻译，而 IGF2BP 家族成员则识别 m6A 修饰的 mRNA 以实现其稳定。

在模式生物和人类患者中，m6A 修饰的“写入器”“擦除器”和“阅读器”的突变，已被报道会导致生殖细胞发育异常。例如，METTL3 的耗竭会导致小鼠生殖细胞生成异常和出生缺陷。METTL3 基因的突变被发现与人类不育症存在关联。

这些发现表明，m6A 介导的调控对于生殖细胞的发育至关重要。然而，m6A 修饰对于人类原始生殖细胞（hPGC）特化是否重要，仍有待确定。

在这项最新研究中，研究团队揭示了 m6A-IGF2BP1-OTX2-MacroH2A.1-TFAP2C 调控轴对于限制人类早期胚胎发生过程中生殖细胞谱系的特化至关重要。

具体来说，研究团队通过三维聚集体系统（一种模拟体内胚胎微环境的体外培养方法，用于高效诱导干细胞定向分化为特定细胞类型）从人类胚胎干细胞（ESC）诱导出的人类原始生殖细胞样细胞（hPGCLC）中，敲除 m6A 甲基转移酶，或过表达 m6A 去甲基化酶，均会导致 hPGCLC 的比例增加。

研究团队发现，m6A 识别蛋白 IGF2BP1 是通过以 m6A 依赖的方式稳定 OTX2 mRNA 来限制人类原始生殖细胞样细胞（hPGCLC）命运诱导的关键因素。反过来，在生殖细胞谱系分化过程中，OTX2 蛋白通过组蛋白变体 MacroH2A.1 抑制 TFAP2C 的功能。研究团队还在斑马鱼中观察到，Igf2bp1 在诱导生殖细胞命运方面也发挥着类似的作用。