Nature：颠覆认知，短命小鼠的造血干细胞竟比人类更抗突变和衰老

摘要：血液是生命的源泉，为机体输送氧气与营养物质，带走体内废物，并提供免疫防御。然而，人的一生长达百年，但大部分血细胞的一生才百余天，甚至只有几天。因此，人体需要通过造血干细胞（HSC）的分裂分化以源源不断地产生新的血细胞。

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

血液是生命的源泉，为机体输送氧气与营养物质，带走体内废物，并提供免疫防御。然而，人的一生长达百年，但大部分血细胞的一生才百余天，甚至只有几天。因此，人体需要通过造血干细胞（HSC）的分裂分化以源源不断地产生新的血细胞。

在一生中，所有细胞都会不断积累遗传变异，这被称为体细胞突变。造血干细胞也不例外，在人类中，这些体细胞突变会在 70 岁以后导致血液发生显著变化。年轻人体内多达 20 万个干细胞负责造血，而在老年人体内，超过一半的血液是由数量大幅减少的干细胞克隆产生的，这些克隆细胞在个体一生中不断扩增，老年人体内的这些干细胞克隆会引发衰老相关疾病，并可能发展成癌症。

一种理论认为，造血干细胞不断积累的体细胞突变可能是人类衰老表型的基础，这也解释了为什么人体为什么会随着年龄的增长而失去弹性复原力。然而，这一理论是否具有普遍性并同样适用于其他哺乳动物，尚未被阐明。

2025 年 3 月 5 日，英国 Wellcome Sanger 研究所和美国贝勒医学院的研究人员合作，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Clonal dynamics and somatic evolution of haematopoiesis in mouse 的研究论文。

该研究通过大规模的单细胞测序鉴定出小鼠造血干细胞的全基因组体细胞突变，结果表明，人类和小鼠的造血干细胞在其一生中的演变方式存在巨大差异，在老年人类血液中观察到的剧烈变化不会发生在老年小鼠身上。这些发现为影响组织衰老的关键因素提供了新的认识。

造血系统通过生成供氧的红细胞、免疫细胞和血小板来维持哺乳动物的生命。在人类中，血细胞生成约占每天细胞更新量的 86% —— 每天产生约 2800 亿个血细胞。这一过程依赖于一系列祖细胞，这些祖细胞依次放大细胞输出，形成分化的血细胞，而这些祖细胞又来源于异质性的造血干细胞库。

与所有体细胞一样，造血干细胞会随着年龄的增长而不断积累体细胞突变。在人类中，一些突变促进细胞适应性，从而驱动这部分造血干细胞产生更多的克隆子代。这种“造血克隆”虽然在年轻人中水平很低，但在老年人中却普遍存在，并导致血细胞克隆多样性的急剧丧失。更重要的是，造血克隆是血液泪癌症和年龄相关非癌症疾病的已知危险因素。然而，这种体细胞进化模式是否也是其他物种造血衰老的普遍特征尚不清楚。

为了探究这个问题，研究团队对小鼠造血干细胞的发育、血液生成以及在小鼠生命周期中的变化进行了深入研究。近交系小鼠已被广泛用于研究造血过程，并建立干细胞生物学的基本原则。最常见的品系 C57BL/6J，其中位寿命为 28 个月，仅为人类寿命的 1/35，并且能够重现人类的许多衰老表型。

研究流程图

研究团队从年轻和老年小鼠中分离出干细胞和祖细胞，在1845 个单细胞克隆中鉴定了超过 22 万个全基因组体细胞突变。一般来说，小鼠积累体细胞突变的速度比人类快 20 倍，但统计分析显示，小鼠的造血干细胞和祖细胞每年累积大约 45 个体细胞突变，这一速度仅比人类祖细胞高出大约三倍。

这表明，在人类、小鼠乃至广泛的哺乳动物中，造血干细胞很可能通过某种特殊的保护机制来减少自身累积的体细胞突变。

系统发育模式表明，干细胞和多能祖细胞库是在胚胎发生过程中建立的，之后它们在个体的整个生命周期中平行独立地自我更新，并分化为祖细胞和外周血细胞。研究团队发现，人类的造血干细胞库为 2-20 万个，但在小鼠的造血干细胞库也出奇的大——在整个生命周期中稳定增长到约 7 万个细胞，大约每 6 周自我更新一次。

这也引发了一个有趣的问题——为什么小鼠这种体型小、寿命短的哺乳动物也需要如此多的造血干细胞？这是否是一种能够快速应对环境挑战的进化适应？对此，研究团队表示，除突变损伤外，干细胞数量和细胞分裂速率等因素对于影响生物体一生中的衰老模式也至关重要。