摘要：作为一类影响全球数千万人的神经退行性疾病，阿尔茨海默病（AD）主要集中在中枢神经系统，其标志性特征是脑内含有Aβ42蛋白的淀粉样斑块积累，以及由Tau蛋白组成的神经原纤维缠结。但近些年来，研究证据表明AD的影响不仅限于中枢神经系统，还扩展到外周器官。例如，AD

学术经纬

2025年05月18日 11:55上海

作为一类影响全球数千万人的神经退行性疾病，阿尔茨海默病（AD）主要集中在中枢神经系统，其标志性特征是脑内含有Aβ42蛋白的淀粉样斑块积累，以及由Tau蛋白组成的神经原纤维缠结。但近些年来，研究证据表明AD的影响不仅限于中枢神经系统，还扩展到外周器官。例如，AD与肠道菌群、心血管功能和激素稳态紊乱有关。此外，外周炎症和免疫功能下降也可能促进AD的发病。

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因此，为了更好地了解AD如何影响身体其他器官、理解外周缺陷与神经退行性病变的因果关系，研究人员需要对全身的不同细胞类型进行全面比较分析。

在一项近期发表于《神经元》（Neuron）期刊的研究中，来自贝勒医学院、得克萨斯儿童医院等机构的研究团队合作，构建了AD果蝇细胞图谱，对AD影响全身不同组织的方式提供了新的认识，并且为寻找AD的新型生物标志物和治疗靶点奠定了基础。

果蝇是研究衰老和年龄相关疾病的主要实验模型之一。在这项研究中，研究团队首先通过仅在成年果蝇的神经元中表达Aβ42或Tau蛋白，培育出了AD果蝇模型。这种方法避免了对发育的影响，专注于成年特征。

随后，研究团队评估了这些果蝇的大脑和其他器官是否存在变化。为此，他们使用全生物体单核RNA测序（snRNA-seq）构建了被称作AD-FCA的AD果蝇细胞图谱。该图谱描绘了AD果蝇头部和身体中219种细胞类型的单细胞表达的基因。

▲AD果蝇细胞图谱的细胞类型示意（图片来源：参考资料[1]）

研究发现，Aβ42或Tau对于AD的全身症状起到了不同的影响。

其中，Aβ42的表达主要影响神经系统，尤其是与视觉、听觉和嗅觉相关的感觉神经元。嗅觉下降可能是阿尔茨海默病的早期症状，这项研究鉴定出了果蝇中受Aβ42影响的特定嗅觉神经元。

值得注意的是，研究团队鉴定出一个在Aβ42果蝇中富集的神经元簇，这类神经元具有高乳酸脱氢酶（LDH）表达。高LDH簇在AD小鼠模型和人类AD数据集中均具有保守性，进一步的研究表明高LDH簇与Aβ42果蝇的内质网应激相关，Aβ42诱导的内质网应激可能会导致神经元易损性。

另一方面，Tau蛋白的主要影响则是诱导衰老。根据图谱分析，Tau表达所导致的变化主要发生在外周组织中，包括脂肪代谢和消化功能改变，以及繁殖能力下降。大量外周变化都与年龄相关表型类似，这表明Tau的神经元表达会导致外周组织加速衰老。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

由此，AD-FCA为理解Aβ42与Tau蛋白如何系统性、差异化地影响整个生物体提供了新的见解，有助于进一步探索AD的全身变化和脑-身相互作用，从而有助于更深入地理解AD并带来新的治疗方法。

参考资料：

[1] Ye-Jin Park et al., Distinct systemic impacts of Aβ42 and Tau revealed by whole-organism snRNA-seq. Neuron, 2025; DOI: 10.1016/j.neuron.2025.04.017

[2] Study reveals impacts of Alzheimer’s disease on the whole body. Retrieved on May 16th, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1084108

来源：营养和医学