摘要：在癌症免疫治疗中，STING 通路一直被视为激活抗肿瘤免疫的关键。该通路可调动 I 型干扰素、激活树突状细胞和细胞毒性 T 细胞的通路，理论上能让肿瘤微环境从「免疫沙漠」变为「免疫战场」。

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在癌症免疫治疗中，STING 通路一直被视为激活抗肿瘤免疫的关键。该通路可调动 I 型干扰素、激活树突状细胞和细胞毒性 T 细胞的通路，理论上能让肿瘤微环境从「免疫沙漠」变为「免疫战场」。

但很遗憾，现实很骨感。直接激活的药物要么如同莽夫，直接开启狂暴（启动细胞因子风暴），要么局限在瘤内，帮助有限。此外，肿瘤微环境中的 ENPP1 能够降解激活 STING 的关键分子 cGAMP，这也为治疗带来了头疼的问题。

英矽智能在一项研究中，使用多种 AI 技术与来自患者的多组学数据得出一项结论：与其直接激活 STING ，不如抑制 ENPP1，让肿瘤自己分泌的 cGAMP 积攒起来，进而被动激活 STING。

这项研究以「Oral ENPP1 inhibitor designed using generative AI as next generation STING modulator for solid tumors」为题，于 2025 年 5 月 23 日刊登于《Nature Communications》。

论文链接：

全新思路的发现与拓展

研究团队用 PandaOmics 平台分析了大量患者多组学数据，发现 ENPP1 在三阴性乳腺癌、肝癌、卵巢癌等「免疫冷肿瘤」中不仅呈高表达，还和 STING 通路活性呈负相关。

打个比方来说，ENPP1 就像肿瘤微环境里的刹车，踩得越狠，STING 通路越难激活，患者预后越差。

在结直肠癌和胃癌的空间转录组数据中，ENPP1 高表达区域基本无法采取任何免疫措施，CD8+ T 细胞和促炎巨噬细胞都对此敬而远之。

而对于反向抑制 ENPP1 这种全新的思路，如何锁定 ENPP1 作为新型免疫检查点，成了这场战役的核心策略。

图 1：ENPP1 在实体瘤中作为固有免疫检查点的验证及 ENPP1 靶向策略的优先级确定。

传统药物研发像大海捞针，但生成式 AI 让这一切变得高效。

研究团队采用 Chemistry42 平台，以已知 ENPP1 抑制剂 QS1 和 QPS2 为起点，通过设置指定结合点和多模型优化，短短几步就生成了苗头化合物 ISM7516。该分子抑制 cGAMP 降解的 IC(50) 低至 2.55 nM，比前辈 QS1 强了 50 多倍。

图 2：生成式 AI 辅助发现的 ENPP1 抑制剂。

但 AI 的迭代还没有结束。通过分子对接和结合能计算（Alchemistry 模块），团队发现 ISM7516 的磺酰胺基团和苯甲基能与 ENPP1 形成关键氢键和疏水作用。

他们将甲氧基换成甲基，搭配上氟原子增强亲和力，再通过 ADMET 预测排除肝药酶诱导和心脏毒性风险。最终，口服生物利用度高、选择性强的 ISM5939 诞生了。

ISM5939 对 ENPP1 的 IC(50) 低至 0.63 nM，对 ENPP2 和 ENPP3 的选择性超过 15000 倍，堪称指哪打哪的精准武器。

从实验室到小鼠模型

在细胞实验中，ISM5939 展现了它的性能：在表达 ENPP1 的乳腺癌细胞里，它能让分泌到细胞外的 cGAMP 水平提升数倍，而且这种效果在 ENPP1 敲除细胞中消失，证实了靶向操作的真实性。

更妙的是，它激活 STING 通路靠的是「借刀杀人」—— 让肿瘤分泌的 cGAMP 被树突状细胞摄取，而非直接刺激 T 细胞，避免了传统 STING 激动剂的误伤。

在小鼠模型中，ISM5939 口服给药后，肿瘤里的 cGAMP 和 IFN-β 水平显著升高，对应的肿瘤微环境里促炎的 M1 型巨噬细胞增多，CD8+ T 细胞分泌更多穿孔素和干扰素。

图 3：ISM5939 保护肿瘤分泌的 cGAMP，并在 APC 中协调非细胞自主的 STING 激活。

这些要素与 PD-1 抑制剂联用时，在 MC38 结直肠癌模型中实现了 1+1>2 的效果，肿瘤抑制率比单药高 40% 以上。对化疗耐药的三阴性乳腺癌模型，ISM5939 联合顺铂也能让 cGAMP 水平翻倍，肿瘤生长速度减半。

对比传统 STING 激动剂 diABZI 和 MSA-2，它不会诱导血浆中 IFN-β、IL-6 等炎症因子飙升，也不会杀死 T 细胞。在大鼠和犬的 28 天毒性实验中，即使高剂量给药，也没有严重副作用，肝肾指标基本正常——这对临床转化至关重要。

别出心裁的探索方式

实体瘤治疗历来是硬骨头，尤其是对免疫检查点抑制剂耐药的病症，患者往往面临无药可用的困境。

ISM5939 的出现，不仅提供了口服 STING 调节剂的全新治疗方式，，更展现了 AI 在药物研发中的独特价值：从靶点发现到分子优化，它能快速整合多维度数据，极大幅度地降低传统研发的试错成本。

当然，AI 不是万能的。论文也坦言，如何预测患者对 ENPP1 抑制剂的响应，如何应对肿瘤微环境的异质性，仍是未来需要攻克的难题。

但至少从靶点验证到药物优化，AI 展现了它高效整合数据和预测分子特性的能力，而 ISM5939 在多种小鼠模型中的优异表现，更预示着其临床转化的潜力。

未来，随着生物标志物研究的深入，ENPP1 抑制剂有望与现有疗法联合，为「免疫冷肿瘤」患者打开新的治疗窗口 —— 这既是 AI 驱动药物研发的里程碑，也是人类对抗癌症的重要一步。

来源：小朵说科学