EASL 2025丨韩梅芳、宁琴教授团队:慢乙肝患者基线HBV整合水平与干扰素联合序贯治疗96周HBsAg阴转相关

360影视 欧美动漫 2025-06-03 12:48 3

摘要:在乙型肝炎病毒(HBV)感染早期即可在肝组织中检测到HBV整合。急、慢性乙型肝炎与肝硬化、肝癌患者肝组织中均能检测到HBV整合事件。整合的HBV能独立于cccDNA途径,广泛且持续地表达HBsAg。OSST、Endeavor、Anchor等临床研究发现,核苷经

在乙型肝炎病毒(HBV)感染早期即可在肝组织中检测到HBV整合。急、慢性乙型肝炎与肝硬化、肝癌患者肝组织中均能检测到HBV整合事件。整合的HBV能独立于cccDNA途径,广泛且持续地表达HBsAg。OSST、Endeavor、Anchor等临床研究发现,核苷经治、病毒抑制的慢乙肝患者联合序贯Peg-IFN治疗可以显著提高临床治愈率。然而,HBV整合与干扰素治疗后HBsAg阴转的关系仍不明确。在2025年欧洲肝脏研究学会(EASL)年会上,华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科/人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室韩梅芳、宁琴教授团队的一项研究入选大会,旨在揭示核苷经治、病毒抑制的慢乙肝患者肝组织中HBV整合特征及其与抗病毒治疗后HBsAg阴转的关系。辜咪思为本文第一作者。

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研究方法

本研究中所有患者均来自Anchor研究,纳入标准为核苷经治、病毒抑制的慢乙肝患者,既往接受核苷类似物治疗1年以上,HBV DNA<1,000 copies/mL,HBsAg<3,000 IU/mL。Anchor研究的患者按照1:1:1随机分配到三个治疗组,组I: ETV单药治疗组,口服ETV单药治疗96周;组II:Peg-IFN和ETV联合治疗组,Peg-IFN联合ETV治疗48周,后停用ETV,继续使用Peg-IFN治疗48周;组III:Peg-IFN、GM-CSF和ETV联合治疗组,Peg-IFN联合GM-CSF以及ETV治疗48周,后停用GM-CSF以及ETV,继续使用Peg-IFN治疗48周。

本研究将治疗96周时HBsAg阴转且HBV DNA阴性的患者定义为应答组(responders),否则为非应答组(non-responders)。本研究共纳入Anchor研究45例患者,从组II(Peg-IFN和ETV联合治疗组)的应答组患者中随机选取13例;从组II(Peg-IFN& ETV联合治疗组)的非应答组患者中随机选取17例;从组I(ETV单药治疗组)随机选取15例,该组均为非应答组患者。

收集45例慢乙肝患者基线时的临床特征,如慢乙肝家族史、抗病毒治疗史、慢乙肝病程时长等;并且每隔12周收集患者的外周血检测HBV病毒学指标如HBV RNA、HBcrAg等,以及ALT、AST等生化指标;收集患者基线和治疗48周时的肝组织样本,用高通量病毒整合检测(High-Throughput Viral Integration Detection, HIVID)的方法检测HBV整合,HBV整合水平的指标包括断点类型的数量,以及断点的总频率、平均频率和最大频率。并对肝组织HBV cccDNA定量检测。

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研究结果

研究发现,基线时共检测到2953个整合断点。慢乙肝病程时长与断点的平均频率呈正相关(r = 0.330,p = 0.027),但与断点类型的数量、总频率或最大频率无显著相关性。血清ALT水平与断点的平均频率(r = 0.370,p = 0.012)和最大频率(r = 0.375,p = 0.011)均呈正相关,但与断点类型的数量或总频率无显著相关性。然而,在基线时,未观察到任何整合水平指标与cccDNA、HBV RNA、HBsAg或HBcrAg水平之间的相关性。抗病毒治疗96周应答组在基线(p = 0.016)和第48周时(p = 0.015)的不同类型断点的数量(简称断点类型数量)均显著低于非应答组,提示断点类型的数量与抗病毒治疗的疗效相关。

此外,基线时的不同类型的断点数量与从基线到第96周HBsAg水平的降低幅度呈负相关(r = -0.303,p = 0.043)。基线时的断点类型数量可能预测抗病毒治疗后的HBsAg阴转,其AUROC为0.719(95% CI:0.549-0.889,p = 0.016)。预测HBsAg阴转的基线断点类型数量的最佳cut-off值为28。低整合水平组在第48周和第96周时HBsAg阴转率显著高于高整合水平组患者,与高整合水平的患者相比,低整合水平的患者从第24周到第96周的HBsAb水平显著更高,HBsAg水平显著更低。

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研究结论

慢乙肝病程时长、ALT水平与HBV整合水平呈正相关。本研究表明,核苷经治、病毒抑制的慢乙肝患者基线时肝组织的整合位点数量与Peg-IFN治疗后能否获得HBsAg阴转相关。

通讯作者

宁琴 教授

华中科技大学同济医学院

附属同济医院

华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科主任

人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室主任

国家重大公共卫生事件医学中心副主任

国际肝病学会亚太执行委员

亚太肝病学会单专题会议主席(2022年武汉)

中华医学会感染病学会副主任委员

湖北省肝病学会主任委员

连续多年成为爱思唯尔高被引学者

国家杰出青年基金获得者、教育部长江学者、科技部973首席科学家和重点研发项目牵头人。

聚焦重大经典和新发突发传染病、肝脏疾病的发生机制、诊治新技术新方案开展了系列工作,牵头完成疾病诊疗共识7部次,为提升重症病原感染、终末期肝病合并感染的救治成活率和慢乙肝临床治愈率做出了开拓性的积极贡献。

主编大型著作“乙型肝炎重症化基础与临床”(中文英文)并全球发行。

培养传染病学/免疫学研究生百余位、部分已成为优秀学科带头。

通讯作者

韩梅芳 教授

三级教授,主任医师,医学博士,博士生导师。

担任华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科副主任

湖北省医学会肝病学分会副主任委员

长期从事病毒性肝炎、肝硬化、感染发热性疾病的临床、科研和教学工作。

组织和协调OSST研究、Anchor研究、OCEAN研究等。

国家“十二五”“十三五”科技部重大专项病毒性肝炎项目子课题负责人,国家十四五重点研发项目课题负责人。

通讯作者

吴迪 教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院副教授,副主任医师。

作为Sub-PI协调开展多项全国多中心前瞻性慢乙肝临床研究队列,主持和参与国家自然科学基金、“十三五”科技部重大专项、“十四五”国家重点研发计划等多项课题,以第一作者或通讯作者(含共同)在BMJ、J Hepatol、J Clin Invest等国际权威杂志上发表SCI论文十余篇。

作为主要执笔人参与制定了国际首个慢乙肝临床治愈专家共识。

第一作者

感染病学在读博士研究生,就读于华中科技大学同济医学院同济医院,导师是韩梅芳教授。

参与多项国家、省部级自然科学基金,主要研究方向为慢乙肝临床治愈以及基因整合方面的机制研究。

来源:临床肝胆病杂志一点号

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