EASL 2025丨韩梅芳、宁琴教授团队：慢乙肝患者基线HBV整合水平与干扰素联合序贯治疗96周HBsAg阴转相关

摘要：在乙型肝炎病毒（HBV）感染早期即可在肝组织中检测到HBV整合。急、慢性乙型肝炎与肝硬化、肝癌患者肝组织中均能检测到HBV整合事件。整合的HBV能独立于cccDNA途径，广泛且持续地表达HBsAg。OSST、Endeavor、Anchor等临床研究发现，核苷经

在乙型肝炎病毒（HBV）感染早期即可在肝组织中检测到HBV整合。急、慢性乙型肝炎与肝硬化、肝癌患者肝组织中均能检测到HBV整合事件。整合的HBV能独立于cccDNA途径，广泛且持续地表达HBsAg。OSST、Endeavor、Anchor等临床研究发现，核苷经治、病毒抑制的慢乙肝患者联合序贯Peg-IFN治疗可以显著提高临床治愈率。然而，HBV整合与干扰素治疗后HBsAg阴转的关系仍不明确。在2025年欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上，华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科/人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室韩梅芳、宁琴教授团队的一项研究入选大会，旨在揭示核苷经治、病毒抑制的慢乙肝患者肝组织中HBV整合特征及其与抗病毒治疗后HBsAg阴转的关系。辜咪思为本文第一作者。

研究方法

本研究中所有患者均来自Anchor研究，纳入标准为核苷经治、病毒抑制的慢乙肝患者，既往接受核苷类似物治疗1年以上，HBV DNA＜1,000 copies/mL，HBsAg＜3,000 IU/mL。Anchor研究的患者按照1：1：1随机分配到三个治疗组，组I： ETV单药治疗组，口服ETV单药治疗96周；组II：Peg-IFN和ETV联合治疗组，Peg-IFN联合ETV治疗48周，后停用ETV，继续使用Peg-IFN治疗48周；组III：Peg-IFN、GM-CSF和ETV联合治疗组，Peg-IFN联合GM-CSF以及ETV治疗48周，后停用GM-CSF以及ETV，继续使用Peg-IFN治疗48周。

本研究将治疗96周时HBsAg阴转且HBV DNA阴性的患者定义为应答组（responders），否则为非应答组（non-responders）。本研究共纳入Anchor研究45例患者，从组II（Peg-IFN和ETV联合治疗组）的应答组患者中随机选取13例；从组II（Peg-IFN& ETV联合治疗组）的非应答组患者中随机选取17例；从组I（ETV单药治疗组）随机选取15例，该组均为非应答组患者。

收集45例慢乙肝患者基线时的临床特征，如慢乙肝家族史、抗病毒治疗史、慢乙肝病程时长等；并且每隔12周收集患者的外周血检测HBV病毒学指标如HBV RNA、HBcrAg等，以及ALT、AST等生化指标；收集患者基线和治疗48周时的肝组织样本，用高通量病毒整合检测（High-Throughput Viral Integration Detection, HIVID）的方法检测HBV整合，HBV整合水平的指标包括断点类型的数量，以及断点的总频率、平均频率和最大频率。并对肝组织HBV cccDNA定量检测。

研究结果

研究发现，基线时共检测到2953个整合断点。慢乙肝病程时长与断点的平均频率呈正相关（r = 0.330，p = 0.027），但与断点类型的数量、总频率或最大频率无显著相关性。血清ALT水平与断点的平均频率（r = 0.370，p = 0.012）和最大频率（r = 0.375，p = 0.011）均呈正相关，但与断点类型的数量或总频率无显著相关性。然而，在基线时，未观察到任何整合水平指标与cccDNA、HBV RNA、HBsAg或HBcrAg水平之间的相关性。抗病毒治疗96周应答组在基线（p = 0.016）和第48周时（p = 0.015）的不同类型断点的数量（简称断点类型数量）均显著低于非应答组，提示断点类型的数量与抗病毒治疗的疗效相关。

此外，基线时的不同类型的断点数量与从基线到第96周HBsAg水平的降低幅度呈负相关（r = -0.303，p = 0.043）。基线时的断点类型数量可能预测抗病毒治疗后的HBsAg阴转，其AUROC为0.719（95% CI：0.549-0.889，p = 0.016）。预测HBsAg阴转的基线断点类型数量的最佳cut-off值为28。低整合水平组在第48周和第96周时HBsAg阴转率显著高于高整合水平组患者，与高整合水平的患者相比，低整合水平的患者从第24周到第96周的HBsAb水平显著更高，HBsAg水平显著更低。