摘要：方法：自2000年1月至2012年3月，我们前瞻性地收集了一系列无症状、筛查阴性的高危女性的RRSO标本，这些女性来自我们三级多学科癌症门诊。本研究中的所有高危女性均接受了BRCA突变基因检测。手术病理学方案包括：卵巢和输卵管完全切除、2-3毫米横切术（自20

一系列前瞻性降低风险的输卵管卵巢切除术标本支持“输卵管假说”

目的： 确定 BRCA 突变携带者和 BRCA 阴性家族的高危女性中降低风险的输卵管卵巢切除术 (RRSO) 标本中隐匿性（非）侵袭性癌症的患病率、定位和类型。

方法： 自2000年1月至2012年3月，我们前瞻性地收集了一系列无症状、筛查阴性的高危女性的RRSO标本，这些女性来自我们三级多学科癌症门诊。本研究中的所有高危女性均接受了BRCA突变基因检测。手术病理学方案包括：卵巢和输卵管完全切除、2-3毫米横切术（自2006年起采用的切开并全面检查伞端[SEE-FIM]方案），以及对形态异常的切片进行双重独立病理学检查。

结果： 共纳入360例RRSO，其中188例BRCA1携带者、115例BRCA2携带者和57例BRCA阴性女性，平均年龄44岁。在BRCA携带者中检出4例隐匿性浸润性癌症（1.3%，95%置信区间 (CI) 0.03-2.61），且所有BRCA1携带者年龄均>40岁。所有癌症均为FIGO I/II期，其中2例为输卵管癌，2例为卵巢癌。在BRCA携带者中检出3例非浸润性浆液性上皮内癌（1.0%，95%置信区间 (CI) 0.00-2.10）。在BRCA阴性女性中，发现1例STIC（1.8%，95%-CI 0.00-5.16），但她携带BRCA2基因未分类的变异。RRSO后的总随访时间为1691名女性年，其中1例BRCA1携带者患上了腹膜癌（0.3%，95%-CI 0.00-0.82）。

结论： 在接受输卵管输卵管切除术（RRSO）且卵巢癌风险较高的年轻无症状、筛查阴性女性中，隐匿性浸润性癌症的患病率较低（1.1%）。本研究进一步建议BRCA1基因携带者在40岁前接受RRSO。我们的研究结果支持输卵管是盆腔高级别浆液性癌原发部位的假设。

简介

上皮性卵巢癌具有家族聚集性。卵巢癌家族史会增加罹患此病的风险：如果一位一级亲属患卵巢癌，女性的终生风险为 3.5% 至 7%，如果两位一级亲属患卵巢癌，则风险增至 15%。在所有卵巢癌病例中，约有 10%可检测到有害的BRCA1/2种系突变。已证实BRCA1突变的女性，到 70 岁前罹患卵巢癌的终生风险为 18% 至 54%，而BRCA2突变携带者则为 2.4% 至 23%。

由于已证实妇科筛查在早期卵巢/输卵管癌筛查中无效，建议BRCA基因携带者接受降低风险的输卵管卵巢切除术 (RRSO)。如果在年轻时进行 RRSO，则可显著降低BRCA相关卵巢/输卵管癌的风险（风险比 (HR) 0.21；95% 置信区间 (CI) 0.12-0.39）。RRSO后，可能存在“原发性”腹膜癌的残留风险；尽管根据新的见解，腹膜癌可能是由输卵管上皮内癌转移而来。

据报道， BRCA携带者在预防性切除的卵巢和输卵管中发现了隐匿性癌症。报告的发生率差异很大，从 2% 到 12% ，并且似乎受到患者 RRSO 时的年龄、症状、RRSO 前的妇科筛查、预防性手术的完整性以及组织病理学检查范围的影响。在BRCA携带者的预防性切除的输卵管中，3%-12% 被发现为非侵入性浆液性输卵管上皮内癌 (STIC) ，尤其是在伞部。到目前为止，尚未在卵巢中发现上皮内癌，这表明卵巢癌并非起源于卵巢本身。输卵管目前被认为是盆腔高级别浆液性癌的主要起源部位，最近已在小鼠模型中得到证实。

本研究的目的是对在三级多学科癌症诊所就诊的一系列BRCA携带者和来自BRCA阴性家族的高危女性中预防性切除的卵巢和输卵管中隐匿性（非）侵袭性癌症的患病率、定位和类型进行无偏估计。

讨论

迄今为止，这是在三级多学科癌症诊所就诊的BRCA携带者和BRCA阴性高危女性中前瞻性收集的最大的连续系列 RRSO 标本。我们的研究表明，隐匿性癌症（1.1%）和 STIC（1.1%）的患病率较低，仅见于BRCA携带者或患有 UV 的女性。四种癌症中有两种可证明源自输卵管，所有 STIC 和非典型增生病变均源自输卵管上皮。本研究的优势在于连续且统一的无症状、筛查阴性的高危女性系列，由另一位妇科病理学专家对形态学异常的切片进行独立的组织病理学修订，BRCA阳性和BRCA阴性病例之间的明确区分，样本量大，研究的前瞻性和长期随访。一个限制是没有两个样本可用于组织病理学修订。

我们发现，在 RRSO 时， BRCA携带者的隐匿性癌症患病率较低，为 1.3% 。已报道的BRCA携带者隐匿性癌症患病率差异很大，在大型（主要为多中心）系列研究中为 2% 至 3%，在小型（尤其是单中心）系列研究中为 7% 至 12%。我们系列研究中癌症患病率较低可能与 RRSO 时的年龄有关，RRSO 时的年龄为 43 岁。在我们的系列中，大约有 48 年。此外，这些研究中的大多数并没有选择没有症状的女性来检测卵巢癌的存在，也没有在 RRSO 之前进行常规妇科筛查，晚期癌症并不少见。我们认为，选择年轻、无症状、筛查阴性的女性进行 RRSO 有助于发现 RRSO 的隐匿性癌症频率较低。

在我们的系列研究中，隐匿性癌症仅见于40岁以上的BRCA1基因携带者（ 2.2 %）。这与文献报道一致，可以用BRCA1基因携带者的卵巢癌外显率高于BRCA2基因携带者来解释。

在BRCA携带者中检测到 3 种 STIC （1.0%）：1 种在BRCA1携带者中，2 种在BRCA2携带者中。据报道，在BRCA携带者中，3-12% 的预防性切除的卵巢和输卵管会出现 STIC，大部分位于输卵管伞端。我们发现BRCA携带者的 STIC 率为 1.0%，处于报告范围的低端，这可以通过连续的无症状携带者系列（无病例发现）、RRSO 时的年龄相对较小以及使用的定义严格来解释。在BRCA携带者中检测到 23 个非典型增生病变（7.2%）。在最近对 117 个BRCA携带者的 RRSO 标本进行的临床病理学研究中，有 5 例报告了异形性。

关于BRCA阴性高危女性预防性切除卵巢和输卵管后隐匿性癌症发生率的数据有限。少数临床病理学 RRSO 研究纳入了少量BRCA阴性女性，但均未发现这些女性患有隐匿性癌症或 STIC。我们在BRCA阴性女性中发现了 1 例 STIC（1.8%）和 1 例非典型增生病变（1.8%）；但这两名女性均存在 UV BRCA突变。BRCA 基因中的 UV 突变是乳腺癌和/或卵巢癌家族遗传咨询中经常出现的问题。目前，有关先证者及其家族的癌症病史数据正被用于构建模型，以评估 UV 突变在医疗实践中的临床意义。

输卵管上皮是半数隐匿性癌症、所有输卵管上皮内癌 (STIC) 和所有非典型增生性病变的原发病灶。其他研究表明，至少 ∼40% 的隐匿性癌症位于（远端）输卵管。在我们系列中的两例卵巢癌中，由于没有输卵管切片或再也看不到组织块，因此无法研究输卵管来源。输卵管上皮内癌 (STIC) 仅在输卵管伞端有报道，从未在卵巢中报道过。非典型增生性病变位于输卵管（17/23）或最有可能源自输卵管（6/23），涉及位于卵巢表面或内衬上皮包含囊肿的非典型输卵管上皮。这些发现可能进一步表明远端输卵管是高级别浆液性癌的原发部位。

对于细胞学特征未达到STIC标准的非典型增生的诊断仍存在争议。这些病变在卵巢癌发展中的临床意义尚不清楚；然而，在我们的研究中，被诊断为非典型增生的女性均未患上癌症。需要对更多有此表现的患者进行研究，以确定其是否与STIC的发展有任何关系。另一方面，STIC的存在被认为是卵巢癌和腹膜癌的浸润前阶段。RRSO后发展为腹膜癌的可能性估计为1%左右。在RRSO后1.691名妇女年的总随访中，一名BRCA1携带者被诊断出患有腹膜癌，RRSO 后数年。RRSO 后腹膜癌的发生率较低，因此不太可能遗漏隐匿性癌症和 STIC 等具有生物学意义的病变。

尽管输卵管被认为是BRCA携带者肿瘤发生的主要起源，但卵巢可能是肿瘤发展到微观阶段以外的首选部位。近期，有人提出双侧输卵管切除术本身可作为BRCA携带者的一种临时降低风险的手术方法，切除恶性潜能最高的组织，并避免双侧卵巢切除术引起的雌激素缺乏症状。然而，在输卵管假说得到证实之前，将其应用于临床实践仍需谨慎。此外，即使切除了输卵管，发育不良的细胞可能早已扩散至卵巢，仍然有罹患“卵巢”癌的风险。

我们的研究为期 12 年，结果表明，在接受 RRSO 治疗的卵巢癌风险较高的年轻无症状、筛查阴性女性中，隐匿性癌症和 STIC 的患病率较低。由于隐匿性癌症仅见于40 岁以上的BRCA1患者，我们的研究结果进一步建议BRCA1携带者在 40 岁之前接受 RRSO 治疗。在BRCA阴性的高危女性中，只有一名BRCA UV 患者发现了 STIC。让临床医生意识到这些问题很重要，因为它们对高危女性的咨询具有重要意义。我们的研究结果支持输卵管是盆腔高级别浆液性癌原发部位的假设。它还强调了彻底切除和严格的组织病理学切片方案的重要性。

Support of the 'fallopian tube hypothesis' in a prospective series of risk-reducing salpingo-oophorectomy specimens - PubMed

来源：可靠儒雅小学生一点号