摘要：56 岁的张女士（化名）怎么也没想到，持续两个月的午后低热，发热呈自限性，伴有咳嗽但无明显咳痰，发热主要在下午和晚上发作。此外，无伴随的胸闷、喘息、呼吸困难或咯血症状。外院 CT 显示的纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大。她没有烟酒嗜好，也没有肿瘤家族史，更无高血压、

56 岁的张女士（化名）怎么也没想到，持续两个月的午后低热，发热呈自限性，伴有咳嗽但无明显咳痰，发热主要在下午和晚上发作。此外，无伴随的胸闷、喘息、呼吸困难或咯血症状。外院 CT 显示的纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大。她没有烟酒嗜好，也没有肿瘤家族史，更无高血压、糖尿病、冠状动脉疾病、传染病或免疫性疾病。

入院时的体格检查看似普通：体温正常，血氧饱和度 95%，但双侧锁骨上可触及多枚质硬、活动的淋巴结，像藏匿在皮下的小石子。无外周水肿或杵状指（趾）。肺部听诊检查显示双侧呼吸音清晰，未闻及任何明显的干啰音或湿啰音。

实验室报告：白细胞计数 7.21×10⁹/L，中性粒细胞绝对计数 4.37×10⁹/L，淋巴细胞绝对计数 1.03×10⁹/L，嗜酸性粒细胞 1.38×10⁹/L，血红蛋白 110 g/L，血小板计数 310×10⁹/L。CRP 高达52.7 mg/L（正常

右锁骨上淋巴结切除活检的病理结果出人意料：肉芽肿性炎症伴广泛坏死，周围残留的淋巴组织反应性增生，淋巴窦内有大量浆细胞浸润，过碘酸-希夫染色（+）并可见可疑的少量菌丝（下图 A）。免疫组织化学结果为：CD30（–），CD3（+），CD20（+），CD21（滤泡树突细胞 +），CD38（浆细胞 +），CD138（浆细胞 +），全细胞角蛋白（–），CD68（组织细胞 +），CD163（组织细胞 +），S-100（–），人类黑色素瘤黑色蛋白（–），Kappa（+），Langerin（–），Lambda（+），Ki-67（生发中心 +），EB 病毒编码的小 RNA（–），抗酸杆菌特殊染色（–）。免疫组织化学定量显示 IgG4/IgG 比率约为 70%（下图B）。

进一步的全面检查包括血清 IgG4、免疫球蛋白和轻链，结果显示 IgG4 水平升高至 20 g/L（参考范围：0.03-2.01 g/L），IgG 水平为 24.9 g/L（参考范围：7-16.6 g/L）。

免疫组化结果更是扑朔迷离：CD20+、CD38 + 提示 B 细胞和浆细胞增生，IgG4/IgG 比例 70% 直指 IgG4 相关疾病，但 CD30-、EBV 阴性又不支持淋巴瘤或病毒感染。此时，诊疗陷入僵局——是自身免疫性疾病，还是隐匿的感染？

IgG4 相关淋巴结病（IgG4-RLD）和真菌感染是此时最可能的两个方向，但治疗方案却截然相反：前者需免疫抑制，后者需强力抗真菌。主治医生沈主任在病例讨论中强调："误用激素可能导致真菌感染播散，必须找到确凿证据。"

超声引导下左锁骨上淋巴结细针穿刺标本被送往高通量测序（mNGS）和真菌培养。48 小时后，检测报告如同拨云见日：42 条根霉属序列中 41 条为小孢根霉（Rhizopus microsporus），培养皿中长出典型的毛霉菌落，乳酸酚棉蓝染色可见孢子囊和假菌丝（下图C），荧光显微镜下显示宽大而无隔膜的菌丝，在400倍放大下呈带状外观（下图D）——这是 毛霉病（mucormycosis）的铁证。

传统教科书上，毛霉病是免疫缺陷者的 "专属"—— 包括血液系统恶性肿瘤、持续性中性粒细胞减少、未控制的糖尿病、铁过载、创伤、实体器官或造血干细胞移植受，或患有 COVID-19 并接受皮质类固醇治疗的个体是高危人群。最近，随着诊断精度的提高和临床报告的增多，揭示了一个令人担忧的演变：毛霉病感染的发生率明显增加。值得注意的是，这种上升趋势并不局限于传统确定的高危人群。毛霉病由毛霉目机会性致病真菌引起。毛霉病病例的分布和频率在不同地理区域差异显著，印度占全球毛霉病病例的 71%。相比之下，美国的年发病率约为每 10 万人中 0.3 例。

毛霉目真菌中，小孢根霉最常侵犯肺、鼻眶脑和皮肤，但局限于淋巴结的感染极为罕见。病理科李教授指出："本例淋巴结内大量骨化和肉芽肿形成，可能与真菌诱导的慢性炎症反应有关，这种特殊病理表现易误导诊断。"

毛霉病的全因死亡率为 40% 至 80%，具体取决于基础健康状况和感染的解剖位置。免疫系统强健且无合并症的患者生存结局最佳。相反，血液系统恶性肿瘤患者、造血干细胞移植受者以及广泛烧伤患者的预后尤其差。播散性疾病，尤其是累及中枢神经系统的疾病，死亡率通常超过 80%。

一项纳入 1544 例患者的 Meta 分析显示，肺毛霉病死亡率 57.1%，而血液病患者若延迟 5 天使用两性霉素 B，12周死亡率将翻倍（82.9% vs 48.6%）。"对于毛霉病，时间就是生命。" 感染科金教授强调，"其菌丝侵袭血管导致血栓和坏死的特性，决定了早期诊断的重要性。"

根据《毛霉病诊断与治疗专家共识》，首选治疗为两性霉素 B 脂质体 + 泊沙康唑，但考虑到患者肾功能正常且经济条件有限，最终选择两性霉素 B 胆固醇硫酸酯复合物（3.37mg/kg/d）联合艾沙康唑。这种方案在体外药敏试验中显示协同效应，且艾沙康唑对毛霉目真菌的 MIC90 较低（0.25-2μg/ml）。

治疗第 2 周：体温恢复正常，淋巴结缩小 50%；

治疗第 6 周：IgG4 降至 12g/L，CRP 回归正常；

治疗第 12 周：CT 显示淋巴结基本消失（下图 D-F），累计使用两性霉素 B 8.35g、艾沙康唑 12.8g，无肝肾功能损害。

本例打破了 "毛霉病 = 免疫缺陷" 的固有思维。回顾病史，患者虽无基础病，但长期在农贸市场工作，可能通过吸入孢子感染 —— 这提示临床医生：对于不明原因淋巴结肿大，即使免疫功能正常，也需警惕环境暴露相关真菌感染。

IgG4 升高并非 IgG4-RLD 的 "专利"。感染、肿瘤等均可引起继发性升高，本例中真菌抗原刺激 B 细胞产生多克隆 IgG4，导致 IgG4/IgG 比例失衡。"遇到 IgG4 升高，首先要排除感染，尤其是慢性真菌或结核感染。" 风湿免疫科黄主任提醒。

传统培养阳性率低（本例首次活检培养阴性），而 mNGS 在标本中检出 41 条小孢根霉序列，为诊断提供决定性证据。"对于疑难感染，mNGS 和真菌荧光染色应作为一线检测手段。" 微生物室周技师强调。

从疑似 IgG4-RLD 到确诊毛霉病，这个病例耗时 2 周，它提醒我们：

：没有 "典型" 患者，每个病例都可能是例外；

：当临床与检验矛盾时，病理永远是金标准；

：mNGS、荧光染色等新技术正在重塑感染诊断格局；

：感染科、病理科、影像科、临床药学的深度协作，是破解疑难病例的关键。

【专家点评】

西湖大学附属杭州市第一人民医院 沈凌教授

本例通过严谨的诊疗逻辑和先进的检测技术，成功破解了免疫正常者罕见真菌感染的难题，具有重要临床借鉴价值。其核心启示在于：

✓ 对不明原因淋巴结肿大，需建立 "感染 - 肿瘤 - 免疫" 的鉴别诊断框架，避免先入为主；

✓ IgG4 检测应结合临床背景，警惕 "过度诊断 IgG4 相关疾病" 的倾向；

✓ 对于常规培养阴性的深部感染，mNGS 和真菌形态学检查至关重要；

✓ 毛霉病治疗需早期、足量、足疗程，联合用药可提高成功率。

来源：沈凌医生