摘要：在我们的身体内，一座由亿万细胞构成的生命之城正悄然运转。细胞之间通过一套精密的“秘密电报”系统，即细胞间通讯（Cell-Cell Communication, CCC），来协调行动，共同维系着我们的健康。然而，一旦这套通讯系统出现故障，比如信息错乱或出现恶意信
在我们的身体内，一座由亿万细胞构成的生命之城正悄然运转。细胞之间通过一套精密的“秘密电报”系统，即细胞间通讯（Cell-Cell Communication, CCC），来协调行动，共同维系着我们的健康。然而，一旦这套通讯系统出现故障，比如信息错乱或出现恶意信号，就可能引爆癌症、糖尿病等重大疾病。因此，精准“窃听”并破译这些细胞密语，已成为研究人员攻克疾病的关键。
然而，要做到这一点却异常艰难。传统方法就像把城市的所有居民打散混匀后才去分析他们的对话，完全丢失了关键的“地址”信息（空间位置），导致了大量的“冤假错案”。更重要的是，我们过去只能捕捉到零星的“点对点”对话，却对细胞间复杂的“信号接力赛”，即中继网络（relay network），一无所知。
6月6日《Nature Methods》的研究报道“CellNEST reveals cell–cell relay networks using attention mechanisms on spatial transcriptomics”，介绍了一位装备了顶尖人工智能（AI）的“细胞侦探”——CellNEST。它将空间转录组学提供的“细胞地图”与深度学习的“注意力机制”完美融合，能够以前所未有的精度，从海量背景噪音中识别出真正关键的通讯信号。它不仅能精准定位免疫细胞的“归巢信号”，更首次系统性地揭示了过去难以捉摸的“中继网络”。从破译大脑深处的“母爱密码”，到揭开“癌中之王”胰腺癌截然不同的“双面性格”，CellNEST正带领我们开启一个理解生命和对抗疾病的全新视角。
失落的“城市地图”：传统细胞通讯研究的困境
在CellNEST出现之前，研究人员已经开发了多种工具来研究细胞通讯。最常用的方法是基于单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技术。这种技术可以告诉我们单个细胞里有哪些基因正在活跃地表达。研究者们通常会这样做：在一个细胞群体中，寻找高表达“配体”基因的细胞，再在另一个细胞群体中，寻找高表达其对应“受体”基因的细胞，如果两者都大量存在，就认为它们之间可能存在通讯。
这个逻辑听起来很直观，但在实践中却困难重重，主要有以下几个核心痛点：
高“冤假错案率” (高假阳性率)：仅仅因为配体和受体基因表达量高，就断定它们在进行通讯，这显然过于草率。细胞的基因表达受到多种因素调控，高表达并不等于实际的功能性通讯。研究表明，仅有约6%的基因会对配体信号产生显著的表达变化。这种“宁可错杀一千，不可放过一个”的策略，导致了大量的假阳性结果，让研究者们在信息的海洋中真假难辨。
丢失空间信息，如同把城市打成“一锅汤”：scRNA-seq技术有一个致命的缺陷——它需要将组织解离成单个细胞悬液才能进行测序。这个过程彻底破坏了细胞在组织中原有的空间位置信息。想象一下，为了研究城市里人与人的交流，我们先把所有市民从他们的家和办公室里抓出来，扔进一个巨大的搅拌机里，然后再分析他们。这样一来，你就再也无法知道谁是谁的邻居，谁和谁在同一个办公室工作。而细胞通讯，尤其是需要细胞直接接触的旁分泌（paracrine）和接触依赖性（juxtacrine）通讯，是高度依赖空间距离的。失去了这张“城市地图”，我们推断出的通讯就像是空中楼阁。
视野局限，只看到“点对点”的简单对话：过去的工具大多只能识别“发送者-接收者”这样单一的配体-受体对。但真实的细胞通讯远比这复杂。它可能是一个“信号接力赛”，称之为“中继网络”（relay network）。比如，细胞A向细胞B发送信号1，激活了细胞B；细胞B被激活后，随即向细胞C发送了全新的信号2。这种跨越多个细胞的信号传递链在生物学过程中普遍存在，但传统方法几乎无法捕捉到这种复杂的通讯模式。
为了克服这些挑战，研究人员迫切需要一种新的方法，它必须能够同时整合基因表达和空间位置信息，并且有能力从复杂的背景噪音中识别出真实、多层次的通讯模式。这正是《自然·方法》杂志上这篇重磅研究所要解决的问题。他们开发了一款名为CellNEST (Cell Neural Networks on Spatial Transcriptomics) 的全新计算工具，它如同一位装备了人工智能（AI）武器的顶尖侦探，能够以前所未有的精度和深度，揭示细胞世界的秘密。
AI侦探CellNEST登场：用“注意力”聆听细胞私语
CellNEST的强大之处在于它巧妙地融合了两种前沿AI技术：空间转录组学（spatial transcriptomics）和深度学习（deep learning）。
首先，它利用了空间转录组学技术，如Visium或MERFISH。这些技术能在保持细胞原始空间位置不变的情况下，获取其基因表达谱。这就好比我们终于拿到了一张高清的“城市地图”，上面不仅标注了每个市民（细胞）的位置，还记录了他们正在“说什么”（基因表达）。
有了这张宝贵的地图和通讯
来源：生物探索
