摘要：磷酸戊糖途径（ pentose phosphate pathway, PPP ）是葡萄糖代谢中的一条重要旁路，其主要功能包括为细胞提供还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ NADPH ）以及核苷酸合成所需的五碳糖。在长期以来的主流观点中，人们普遍认为， PPP 所
磷酸戊糖途径（ pentose phosphate pathway, PPP ）是葡萄糖代谢中的一条重要旁路，其主要功能包括为细胞提供还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ NADPH ）以及核苷酸合成所需的五碳糖。在长期以来的主流观点中，人们普遍认为， PPP 所需的底物 6- 磷酸葡萄糖（ G6P ）主要来自外源葡萄糖经己糖激酶磷酸化后的产物。然而，中国医学科学院基础医学研究所黄波课题组的研究表明，进入 PPP 的 G6P 实际上来源于糖原的分解，而非葡萄糖直接磷酸化的产物。这一发现颠覆了现有教科书中的经典描述。相关成果以题为 “Glucose-1-phosphate promotes compartmentalization of glycogen with the pentose phosphate pathway in CD8+ memory T cells” ，于 2025 年 6 月 11 日在线发表在Molecular Cell上。
细胞的存活依赖于三磷酸腺苷（ ATP ）提供能量，但同时也面临活性氧（ reactive oxygen species, ROS ）造成氧化损伤的威胁，过量的 ROS 可诱发细胞死亡。尽管细胞能量代谢的核心机制早已被深入揭示，但细胞通过哪一条代谢通路来有效清除 ROS 、实现从 “ 死亡 ” 走向 “ 生存 ” ，这一关键问题长期未被完全解答。黄波团队此前的研究已明确指出，在记忆性 CD8+ T 细胞中，磷酸戊糖途径（ PPP ）是生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ NADPH ）的主要来源。 NADPH 通过驱动谷胱甘肽氧化还原循环，将两个氢原子转移至过氧化氢（ H ₂ O ₂ ，细胞内主要 的 ROS 形式），从而将其还原为水（ H ₂ O ），有效清除细胞内 ROS 。因此，对 PPP 活性的调控不仅影响细胞的抗氧化能力，更直接决定细胞的生存状态。
与葡萄糖经己糖激酶磷酸化直接生成 6- 磷酸葡萄糖（ G6P ）的经典途径相比，糖原分解产生 G6P 则需经历葡萄糖 -1- 磷酸（ G1P ）中间体的转化过程。黄波团队利用点击化学、同位素示踪等前沿技术发现， G1P 可特异性结合磷酸戊糖途径的限速酶 —— 葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶（ G6PD ），显著增强其活性。机制上， G1P 通过诱导 G6PD 形成多聚体结构，发挥变构调节作用，并促进 G6PD 与糖原定位于同一亚细胞区域，驱动液 - 液相分离形成动态液滴。这一相分离结构不仅富集 G6PD ，也进一步招募其他 PPP 相关酶类，构建出具有 “ 级联式反应 ” 特征的高效代谢反应平台，从而加速 NADPH 生成，有效维持记忆性 T 细胞内 ROS 稳态，保障其长期生存能力。这一机制揭示了 G1P 在空间上精确调控代谢酶活性与分布的信号作用，解释了为何糖原分解来源的 G6P 优先进入 PPP ，而由葡萄糖磷酸化产生的 G6P 则缺乏类似调控能力，难以有效激活该通路。
本研究同样具有重要的病理生理意义及潜在的临床应用价值。 T 细胞过继转移治疗作为肿瘤免疫治疗的重要手段，其疗效在很大程度上依赖于 T 细胞的功能状态与持续存活能力。研究团队开发的外源补充 G1P 的纳米颗粒（ G1P-NPs ）可显著提升肿瘤引流淋巴结中抗原特异性记忆性 CD8+ T 细胞的比例，从而增强机体的长效的抗肿瘤免疫反应。 在黑色素瘤和肺癌小鼠模型中，靶向递送 G1P 的纳米颗粒使肿瘤浸润 CD8+ T 细胞的耗竭标志物表达显著下降， 抗肿瘤 IFN-γ 、 TNFα 效应分子水平大幅提升， 显著 抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期。在黑色素瘤患者来源的异种移植（ PDX ）模型中， G1P 与 CAR-T 细胞联用治疗使肿瘤体积缩小约 70% ，其疗效显著优于单独使用 CAR-T 细胞的治疗方案。 重要的是 ， G1P 作为一种体内天然存在的能量代谢产物，可通过体外途径大量高效合成，具备良好的生物相容性和药物开发前景，从而凸显其在肿瘤免疫治疗领域中的临床转化潜力。
本研究得到了国家自然科学基金委基础科学中心项目及科技部重点研发计划的资助，并 依托 重大疾病共性机制研究全国重点实验室的支持下顺利完成。 黄波教授为论文通讯作者， 课题组 助理研究员 周雅博 、 直博生 张超 颖 为 论文 共同第一作者。 中国医学科学院病原生物研究所崔胜研究员 为 小分子蛋白质对接以及结构分析 ， 提供了关键的科学指导与技术支持。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.05.019
制版人： 十一
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来源：科学挖掘人