摘要：2025年6 月9日，上海交通大学医学院附属新华医院消化内科范建高教授团队在美国病理学会主办的《美国病理学杂志》（The American Journal of Pathology，JCR 1区期刊）在线发表题为“威尔逊病患者和模式小鼠代谢相关脂肪性肝病/Me
上海交通大学医学院附属新华医院消化内科 杨蕊旭 范建高
2025年6 月9日，上海交通大学医学院附属新华医院消化内科范建高教授团队在美国病理学会主办的《美国病理学杂志》（The American Journal of Pathology，JCR 1区期刊）在线发表题为“威尔逊病患者和模式小鼠代谢相关脂肪性肝病/Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in patients and mouse with Wilson's disease”的重要研究成果。该研究通过脂肪肝和威尔逊病（Wilson Disease, WD）的患者队列分析及新型动物模型的构建，系统性地揭示了高脂饮食及其相关代谢心血管危险因素在威尔逊病单基因缺陷患者及小鼠铜代谢和脂肪性肝炎发生发展中的重要作用。该研究挑战了传统上认为威尔逊病个体脂肪肝主要是由肝脏铜异常沉积所致的观点，为优化威尔逊病患者脂肪肝的诊断与鉴别诊断、慢病管理和治疗策略提供了科学依据。
威尔逊病（WD），又称肝豆状核变性，是一种由ATP7B基因突变引起的常染色体隐性遗传引起的先天性铜代谢障碍疾病，可以导致铜在肝脏、大脑、角膜等器官过度蓄积，从而引发肝脏损伤（转氨酶增高、慢性肝炎、肝硬化、肝功能衰竭）、神经精神症状、以及溶血和肾损伤等一系列临床表现。肝细胞脂肪变（又称脂肪肝）在WD患者中并不少见，但其发生机制及其对疾病进展的影响尚不清楚。传统观点认为这与铜蓄积的肝毒性直接相关。与此同时，代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）作为全球最常见的慢性肝病，其患病率正急剧上升，其特征性肝脏病理改变（肝脂肪变、炎症、纤维化）与WD的肝脏表现存在重叠，可能导致诊断混淆。虽然 ATP7B 基因突变在 WD 发生发展中起主导作用，但它们并非其表型的唯一决定因素。大量研究显示，表观遗传因素、修饰基因、饮食、药物、毒物等许多因素会影响 WD的表型，其中高脂高胆固醇饮食和代谢心血管危险因素在ATP7B 基因突变个体肝病发生发展中的作用值得研究。
近5 年，范建高教授团队致力于脂肪性肝病与WD的基础和临床研究，顺利完成了国家重点研发计划（肝豆状核变性基因治疗药物研发与临床转化）的研究工作，这篇发表在AJP的论著为该重点研发计划的部分工作结果。本研究发现在61 例18 岁以上的WD住院患者中有7 例（11.5%）存在影像学证实的脂肪肝，存在脂肪肝患者的体重指数（BMI）显著高于无脂肪肝的患者(25.9±2.0 vs. 22.6 ±0.6 kg/m2 , p=0.039)，并且所有存在脂肪肝的WD患者都伴有至少一项代谢心血管危险因素，而无脂肪肝的WD患者存在1 项及以上代谢心血管危险因素的比例仅为33.3%（P
为深入探究机制，范建高研究团队王子璇博士等利用CRISPR/Cas9基因编辑技术成功构建了ATP7B基因全敲除（KO）小鼠模型，并对其进行全面的表型分析。该模型模拟了WD患者的核心机制－铜代谢缺陷。与野生型（WT）小鼠相比，KO小鼠肝组织铜水平升高约100倍，大脑（纹状体、海马）铜含量显著增加，24小时尿铜显著升高，血浆总铜及铜蓝蛋白活性显著降低。然而，与一些已知的WD模式动物不同，即使观察到多器官异常的铜蓄积，该ATP7B KO小鼠在长达40-50周的常规饮食喂养下，并未自发出现明显的肝脏组织学损伤（包括肝细胞线粒体结构异常）或神经行为学改变。这一表型差异突显了遗传背景或环境因素在WD表型表达中的重要修饰作用。
研究团队进一步探索了营养过剩对ATP7B缺陷小鼠的影响。将WT和KO小鼠分别喂食常规饲料或高脂高果糖高胆固醇饲料（HFD）24 周后，关键发现如下：（1 ）HFD诱导肝脏脂肪变性和炎症损伤。HFD成功诱导了WT和KO小鼠肝脂肪变性、炎症和纤维化。重要的是，HFD喂养的KO小鼠比HFD喂养的WT小鼠表现出更严重的肝脂肪变性、炎症和气球样变性评分，炎症和纤维化的相关基因表达也显著上调。（2 ）HFD改变机体铜代谢：HFD显著降低了KO小鼠肝脏的铜含量，同时增加了血铜水平和铜蓝蛋白活性。这一现象在WT小鼠中也有相似趋势。这与既往在脂肪肝患者中观察到肝铜水平降低的现象一致，提示营养过剩可能通过某种机制重新分布或减少肝脏铜负荷， 有可能是推测食物中的脂质、果糖或胆固醇参与介导了这一过程。（3 ）肝脏铜含量与其脂代谢能力呈负相关：在常规饮食条件下，KO小鼠肝脏和血浆的甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）水平显著低于WT小鼠。通过腺相关病毒（AAV）在KO小鼠肝脏中回补功能性ATP7B蛋白，能够成功降低肝铜和尿铜水平，并部分逆转这种“低脂质”表型，伴血浆TG水平显著升高。这进一步支持了高铜环境本身可能不利于脂质积累的观点。（4 ）ATP7B缺陷加剧HFD诱导的肝脏炎症和纤维化：对HFD喂养的KO小鼠肝脏进行RNA测序分析显示，与HFD喂养的WT小鼠相比，其差异表达基因显著富集于炎症反应（NF-κB信号）、促纤维化信号（TGF-β信号、Hedgehog信号）和细胞外基质相关通路。
本研究得出核心结论为WD时肝细胞脂肪变及相关肝损伤可能主要与代谢心血管危险因素相关，而非单纯由铜毒性所诱发。营养过剩不仅会诱发和加剧WD个体肝损伤（脂肪性肝炎、肝纤维化），还会显著改变铜在机体内的分布（肝铜水平下降），这可能会影响基于铜代谢指标的WD的诊断与鉴别诊断。本研究强调了在WD患者的临床管理中，避免高脂高果糖饮食以及控制代谢心血管危险因素的重要性。临床上，合并脂肪肝的WD患者更可能是混合病因肝损伤而非单纯的铜代谢障碍性疾病，管理体重和合理饮食不仅有助于改善脂肪肝及其相关肝损伤，还可能影响WD患者的的疾病进展和预后。同时，该研究构建的无自发肝损伤的新型ATP7B KO小鼠模型可为未来深入探究WD发病机制及治疗干预提供了研究工具。
本文的共同第一作者是上海交通大学医学院附属新华医院的王子璇博士和徐清扬博士生，共同作者包括王梦雨、肖倩倩、许炎煌、王晓颖、施漪雯，共同通讯作者为消化内科的杨蕊旭副主任医师和范建高教授。本研究得到了国家重点研发计划（2021YFC2700802）、国家科技重大专项（2023ZD0508700）和国家自然科学基金（82470600）的资助。
原文参见：Wang Z, Xu Q, Wang M, Xiao Q, Xu Y, Wang X, Shi Y, Yang R, Fan JG. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in patients and mouse with Wilson's disease. Am J Pathol. 2025 Jun 9:S0002-9440(25)00191-9. doi: 10.1016/j.ajpath.2025.05.009. Epub ahead of print. PMID: 40499780.
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来源：医脉通肝脏科一点号
