摘要：MUC1（Mucin1，又称CD227、EMA、MCD、PEM、PUM、KL-6及MAM6）是一种高度糖基化的跨膜粘蛋白，主要表达于上皮细胞的管腔表面，起到保护上皮细胞免受外界环境损伤的作用。在肿瘤发生发展过程中，MUC1的表达水平显著升高，其蛋白质结构、糖基

引言

MUC1（Mucin1，又称CD227、EMA、MCD、PEM、PUM、KL-6及MAM6）是一种高度糖基化的跨膜粘蛋白，主要表达于上皮细胞的管腔表面，起到保护上皮细胞免受外界环境损伤的作用。在肿瘤发生发展过程中，MUC1的表达水平显著升高，其蛋白质结构、糖基化模式和细胞定位均发生显著改变。这种异常的MUC1表达通过调控多种信号通路，在肿瘤细胞代谢、凋亡抵抗、上皮间质转化及转移等过程中发挥关键作用。值得注意的是，肿瘤细胞中MUC1的糖基化异常会导致新的抗原表位暴露，这些独特的表位为肿瘤的诊断和治疗提供了特异性靶点。目前针对MUC1的靶向治疗策略主要包括单克隆抗体、抗体药物偶联物、核酸适配体以及肿瘤疫苗等，部分药物已进入临床试验阶段。

MUC1的结构

MUC1基因定位于1号染色体q22区，由7个外显子和6个内含子组成，编码MUCIN蛋白家族中的I型跨膜蛋白成员。通过选择性剪接机制，MUC1可产生多种异构体，目前已鉴定出70余种，主要包括MUC1/A、MUC1/B、MUC1/C、MUC1/D、MUC1/X、MUC1/Y等不同类型。在正常上皮细胞中，MUC1呈现极性分布特征，主要定位于细胞顶膜表面；而在肿瘤细胞中，这种极性分布特征完全丧失。MUC1蛋白在合成后会在空间应力作用下发生水解，形成两个通过共价键连接的多肽片段：MUC1-C和MUC1-N。其中MUC1-C包含胞外区、跨膜区和胞内区三个功能域，其胞外区是EGFR等受体激酶的识别位点，跨膜区负责将蛋白锚定在细胞膜上并参与信号转导，胞内区则含有多个磷酸化位点和蛋白结合位点，在细胞内信号传递中起关键作用。MUC1-N段含有多个可变数量的串联重复序列，这些重复序列形成的多肽骨架为糖基化修饰提供了结构基础。在肿瘤微环境中，MUC1-N/MUC1-C复合体的稳定性被破坏，导致MUC1-N片段脱落和MUC1-C片段激活，这一过程不仅影响肿瘤的免疫逃逸，还可能中和靶向MUC1的治疗性抗体。

MUC1的表达

大量临床研究表明，MUC1在乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌等多种恶性肿瘤中呈现显著高表达，且其表达水平与患者不良预后密切相关。值得注意的是，MUC1在正常组织和肿瘤组织中的作用存在显著差异。在正常生理状态下，MUC1通过形成糖基化保护屏障维持上皮细胞的稳态；而在肿瘤发生过程中，异常高表达的MUC1通过改变糖基化模式和细胞内定位，参与调控多条促肿瘤信号通路。

MUC1在肿瘤细胞中的作用

肿瘤代谢重编程

肿瘤细胞通过代谢重编程满足其快速增殖的能量需求，而MUC1正是这一过程的关键调控因子。研究表明，MUC1可通过调控HIF-1α的表达，帮助肿瘤细胞适应缺氧微环境。在子宫内膜癌中，AGR2通过激活MUC1/HIF-1α信号轴，上调糖酵解关键酶的表达，促进葡萄糖摄取和乳酸产生，从而加速肿瘤进展。此外，MUC1还能增强TIGAR表达，引导糖酵解中间产物进入磷酸戊糖途径，为肿瘤细胞提供充足的生物合成原料。在脂代谢方面，MUC1通过上调胆固醇和脂肪酸代谢相关基因的表达，促进他莫昔芬耐药性的产生。

上皮间质转化和肿瘤转移过程

MUC1通过JAK/STAT信号通路与STAT1相互作用，刺激IFITM1的表达，进而促进乳腺癌细胞发生上皮间质转化。在三阴性乳腺癌中，MUC1-C通过激活STAT3，与pSTAT3形成转录复合物驱动Twist1基因表达，进而协同促进EMT转化转录因子的表达。此外，MUC1-C还能通过与ZEB1启动子区结合的NF-κB p65形成转录复合物，促进ZEB1的表达，同时抑制miR-200C等上皮分化诱导因子的转录，最终导致EMT的发生。在肾细胞癌中，SNAI2与MUC1形成正反馈调节环路，共同促进EMT进程。

凋亡抵抗

MUC1-CD可通过直接结合caspase-8 p18片段，阻止其向死亡诱导信号复合体的募集，从而抑制死亡受体途径诱导的细胞凋亡。在化疗药物应激条件下，MUC1通过激活Akt/c-Flip/COX-2等促生存信号通路，增强肿瘤细胞的耐药性。此外，MUC1还能通过JNK1信号通路抑制顺铂诱导的细胞凋亡，并通过JAK/STAT信号通路拮抗雌激素诱导的凋亡过程。

肿瘤干细胞特性维持

MUC1-C可直接与MYC结合，激活多能性因子和神经内分泌分化相关基因的表达。通过与E2F1的相互作用，MUC1-C能够激活esBAF复合体，驱动NOTCH1、NANOG等干细胞标志物的表达，维持肿瘤干细胞的自我更新能力。在神经内分泌前列腺癌中，MUC1-C整合MYC和E2F1信号通路，参与调控EMT进程和干细胞特性的维持。此外，MUC1-C还通过PBRM1依赖的途径调控氧化还原平衡，影响肿瘤干细胞的稳态。

表观遗传调控

MUC1与DNA甲基化过程存在复杂的相互作用。研究发现MUC1-C可通过与DNMT1和DNMT3b启动子区结合，调控DNA甲基转移酶的表达。在胃癌中，MUC1通过降低TFF2基因的甲基化水平，促进其表达，这一过程与患者预后密切相关。

肿瘤耐药机制

MUC1参与调控多种耐药相关通路。长期使用曲妥珠单抗会导致MUC1和MUC4表达上调，通过维持HER2的持续激活最终产生耐药性。研究表明，靶向抑制MUC1-C可有效逆转乳腺癌细胞对曲妥珠单抗的耐药性。在顺铂耐药的尿路上皮癌细胞中，MUC1-C通过激活PI3K-AKT-mTOR信号通路上调MDR1表达，导致耐药表型。在他莫昔芬耐药方面，MUC1-C与ERα在Rab31启动子区形成复合物，减少他莫昔芬与ERα的结合，从而产生耐药性。这些研究结果为克服肿瘤耐药提供了新的靶点和策略。

小结

MUC1作为一种高度糖基化的I型跨膜蛋白，在上皮细胞表面形成重要的保护屏障。研究表明，该蛋白在多种恶性肿瘤细胞中呈现显著高表达，并通过以下多重机制参与肿瘤的发生发展：1.调控肿瘤细胞代谢重编程；2.促进上皮-间质转化（EMT）过程；3.抑制肿瘤细胞凋亡。这些生物学效应共同促进了肿瘤的恶性进展，并显著增强了肿瘤细胞对治疗的耐药性。基于这些重要的生物学功能，MUC1已成为肿瘤靶向治疗领域极具潜力的新型分子靶标。

目前，科研人员正在积极开发针对MUC1的多种靶向治疗策略，包括治疗性疫苗、单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）以及核酸适配体等。值得注意的是，部分候选药物已进入I/II期临床试验阶段，并展现出令人鼓舞的治疗效果。然而，尽管取得了这些重要进展，关于MUC1在肿瘤微环境中的精确作用机制及其调控网络仍有许多关键科学问题有待阐明，这将是未来研究的重要方向。

产品信息

参考文献

1.MUC1: An emerging target in cancer treatment and diagnosis.

2.MUC1: structure, function, and clinic application in epithelial cancers.

文章来源：https://www.starter-bio.com/articledetail.html?nid=164

来源：斯达特生物