与潘跃银教授共瞻2024 SABCS新趋势，Camizestrant或可为ER+/HER2-晚期乳腺癌带来一线治疗新希望

摘要：既往多项大型III期临床研究显示，CDK4/6抑制剂为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗带来显著的临床获益，延长了患者的PFS，但患者仍旧面临治疗耐药及疾病进展的问题。因此，对于这部分患者仍旧存在未被满足的需求

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2024 SABCS乳腺癌前沿进展，Camizestrant联合CDK4/6抑制剂或可为ER+/HER2-晚期乳腺癌带来治疗新选择！

既往多项大型III期临床研究显示，CDK4/6抑制剂为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗带来显著的临床获益，延长了患者的PFS，但患者仍旧面临治疗耐药及疾病进展的问题。因此，对于这部分患者仍旧存在未被满足的需求[1-3]。新型口服雌激素受体降解剂（SERD）在当前内分泌药物基础上可进一步提高临床疗效，从而降低疾病复发率，并且便捷的口服给药方式还能提高患者的依从性[4]，是新一代强效内分泌治疗选择。2024年第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于2024年12月10日-13日美国得克萨斯州圣安东尼奥盛大召开，全球专家学者共同探讨乳腺癌前沿进展，推动乳腺癌诊疗发展。本次大会上公布了多项HR+晚期乳腺癌领域研究，两项真实世界研究揭示了临床中CDK4/6抑制剂的使用情况及疗效（摘要号：P2-09-30、P4-10-10）[5,6]，HR+晚期乳腺癌一线疗效仍有待进一步提升；I期SERENA-1研究及Camizestrant临床前研究均证实了其与CDK4/6抑制剂联合治疗在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的潜力（摘要号：PS7-08，P5-06-17）[7,8]。值此契机，医学界肿瘤频道特邀中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授对2024 SABCS大会中HR+乳腺癌治疗领域的研究进展进行探讨，分享独家专业见解。在HR+晚期乳腺癌治疗领域，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合应用已经成为一线治疗的金标准。即便这部分患者在治疗中获得优异疗效，但大多数患者最终仍会面临疾病的进展。在本次SABCS大会上，公布了一项回顾性研究的数据，该研究旨在探究不同治疗策略在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的实际疗效及临床结果（摘要号：P4-10-10）[5]。研究结果表明，在晚期一线治疗中，CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂（AI）联合使用的中位治疗中断时间（TTD）为12.7个月。有28%的患者在治疗开始后的6个月内中断了CDK4/6抑制剂治疗，而这一比例在12个月内上升至48%。这一研究结果表明，需要新的治疗方法来延长一线治疗时间和改善结果。研究还显示，2017-2018、2019-2020及2021-2023年CDK4/6抑制剂的中位真实世界总生存期（rwOS）分别为41.4个月、42.0个月及NR。这一数据表明自2017年应用CDK4/6抑制剂以来，真实世界疗效并未发生显著改善，凸显了需新的治疗方案改善患者生存获益。因此，进一步提升一线治疗疗效，延缓耐药和疾病进展是改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一个关键问题。表1. 一线CDK4/6抑制剂联合AI治疗的TTD数据

晚期一线CDK4/6抑制剂疗效相似，创新联合治疗策略探索晚期一线更长生存

目前，已获批的三种CDK4/6抑制剂包括哌柏西利、达尔西利和瑞波西利。尽管这三种药物在PFS上均有获益，但OS的结果并不一致。由于缺乏直接比较这三种CDK4/6抑制剂的头对头研究，研究者们通常依赖跨试验比较，但这受到试验设计和患者群体差异的限制。本次SABCS大会上公布了一项真实世界研究（摘要号：P2-09-30），直接比较了在美国接受治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，不同CDK4/6抑制剂作为一线治疗时的rwOS[6]。研究结果显示，哌柏西利、阿贝西利和瑞波西利联合内分泌一线治疗的rwOS分别为43.8个月、43.2个月和44.2个月；亚组分析显示，无论是接受CDK4/6抑制剂联合AI治疗的患者，还是治疗间隔（TFI）超过12个月的患者，三种CDK4/6抑制剂的风险比均未显示出显著差异[6]。

图1. 接受一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗按CDK4/6抑制剂分类的rwOS数据

这一研究结果表明，三种CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中rwOS表现相似，均在43个月左右。这一结果也进一步凸显了在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗领域中，还需进一步探索新的联合治疗策略，改善晚期一线治疗的生存获益。

在HR+晚期乳腺癌的治疗领域，口服SERD无论是作为单药治疗还是与其他靶向药物联合使用，都较传统内分泌单药（如氟维司群）展现出更强大的临床获益。Camizestrant作为新一代口服SERD，也是ERα拮抗剂，既能抑制ERα驱动的肿瘤细胞生长，又能导致ERα受体的降解[9]。在SERENA-2研究中，Camizestrant相较于氟维司群显著改善了PFS，其中75mg组、150mg组和氟维司群组的中位PFS分别为7.2个月（HR=0.58）、7.7个月（HR=0.67）和3.7个月[10]。这一结果验证了Camizestrant单药在ER+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的潜力。SERENA-1研究是一项正在进行的I期、首次人体、多中心、剂量递增和扩展研究，旨在评估Camizestrant单药治疗以及与其他新型抗癌药联合治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的安全性和耐受性。本次SABCS大会公布了SERENA-1研究的K/J组研究数据，探索Camizestrant联合瑞波西利在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的初步研究结果（摘要号：PS7-08）[7]。研究结果显示，Camizestrant 75mg联合瑞波西利（无论400或600mg）均在既往接受过多种治疗和非内分泌敏感的患者中展现出良好的抗肿瘤活性，值得注意的是，这一组合在ESR1突变患者中的24周临床获益率（CBR24）达56.3%和66.7%，展现出优异的抗肿瘤活性。

表2. SERENA-1研究的疗效结果

安全性方面，Camizestrant 75 mg与ribociclib联合使用的安全性和耐受性与药物单独使用时一致，且没有患者因Camizestrant单独相关的不良事件而需要中断或停止使用Camizestrant，总体而言Camizestrant联合CDK4/6抑制剂并未发现新的安全信号。这一研究结果初步证实了Camizestrant联合瑞波西利在ER+/HER2-晚期乳腺癌的治疗潜力，奠定了Camizestrant与CDK4/6抑制剂联合治疗的基础，期待更大型的临床研究公布进一步研究疗效。Camizestrant不仅与瑞波西利联合治疗有着良好的疗效，并且与其他CDK4/6抑制剂联合也展现出治疗潜力。在本次SABCS大会中公布了一项临床前研究，探究了Camizestrant与三种获批的CDK4/6抑制剂（哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利）联合治疗在体内和体外的效果（摘要号：P5-06-17）[8]。研究结果显示，在体外实验中，Camizestrant在体外实验中显著增强了CDK4/6抑制剂对ER+乳腺癌及ESR1突变型的抑制肿瘤生长效果；体内异种移植（PDX）模型揭示了，Camizestrant与不同CDK4/6抑制剂具有相似的抗肿瘤效果，并且联合治疗的益处在ESR1野生型和ESR1突变型模型中均得到了实现。

图2. 在ESR1野生型和突变型乳腺癌PDX模型中Camizestrant联合CDK4/6抑制剂的抗肿瘤疗效：（A）ST1799PBR PDX模型（ESR1野生型，哌柏西利耐药）；（B）ST2056 PDX模型（ESR1 Y537S突变型，氟维司群+阿贝西利经治）。图中显示了初始肿瘤体积、治疗结束时的肿瘤生长抑制率（TGI）或退缩率，并采用不等方差t检验比较治疗组与对照组或Camizestrant单药治疗的统计差异

临床前数据表明，Camizestrant与CDK4/6抑制剂联合使用具有协同的抗肿瘤活性，并且在ESR1野生型和突变型中均展现出了良好的疗效，为Camizestrant与CDK4/6抑制剂的联合治疗应用提供了新的循证依据，可为内分泌耐药患者提供新的治疗选择。上述早期临床试验初步证实了Camizestrant联合CDK4/6抑制剂在ER+/HER2-晚期乳腺癌中的潜在疗效。目前，在晚期乳腺癌领域，SERENA-4研究（NCT04711252）将进一步阐明Camizestrant联合哌柏西利一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的作用。除此之外还有全球III期CAMBRIA-1和CAMBRIA-2将进一步探索Camizestrant在ER+/HER2-早期乳腺癌中是否可以较当前标准的辅助治疗为患者带来更优的治疗获益。总之，Camizestrant通过其独特的作用机制和初步的临床疗效，展示了作为口服SERD类代表性药物在未来临床实践中的巨大潜力。未来，随着Camizestrant及相关联合治疗方案的进一步研究和开发，将为HR+乳腺癌患者带来更有效、更方便的治疗选择，改善患者生活质量，并取得更长时间的获益。随着临床研究的深入，Camizestrant有望成为新一代的内分泌治疗基础药物，为乳腺癌患者带来更多的治疗益处和希望。