摘要：缺血性脑卒中是全球第三大死亡原因；然而，目前针对缺血性脑卒中的有效干预策略仍然有限。急性缺血性脑卒中的主要临床治疗方法是血管内血栓切除术或血管内溶栓以及抗血小板治疗。至于神经保护剂，大多数药物在临床试验中都失败了。在可供选择的溶栓药物中，重组组织纤溶酶原激活剂
缺血性脑卒中是全球第三大死亡原因；然而，目前针对缺血性脑卒中的有效干预策略仍然有限。急性缺血性脑卒中的主要临床治疗方法是血管内血栓切除术或血管内溶栓以及抗血小板治疗。至于神经保护剂，大多数药物在临床试验中都失败了。在可供选择的溶栓药物中，重组组织纤溶酶原激活剂是 1996 年唯一获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物。根据现行指南，建议符合高级成像评估标准的大血管闭塞患者，可在脑卒中发生后 6-24h内接受血栓切除术治疗，而静脉溶栓是在缺血性脑卒中发病后 4.5h内进行，因此只有少数患者可以获得改善预后的益处。虽然推荐在缺血性脑卒中发病 24-48h后使用阿司匹林等抗血小板策略，但临床医生需要关注阿司匹林用药导致的过敏反应、耐药性和患者大出血的高风险。因此，当务之急是开发一种创新的缺血性脑卒中治疗策略。
细胞外囊泡是由几乎所有种类细胞的内膜或细胞膜通过出芽方式产生的。最初，细胞外囊泡被认为是从细胞中排出的废物。随着生物功能的逐渐发现，细胞外囊泡的作用已被广泛扩展到介导细胞间通信和多种生物过程。此外，来自适当细胞来源的细胞外囊泡可对多种疾病发挥最佳疗效。据报道，在缺血性脑卒中中，细胞外囊泡在神经保护和抗炎方面发挥着主要作用。此外，细胞外囊泡还有助于维护血脑屏障的完整性。内皮细胞构成了血脑屏障的大部分，对调节大脑环境至关重要。脑卒中后，这些细胞会发生凋亡和自噬等过程，往往会导致屏障的通透性增加。细胞外囊泡在脑卒中后靶向和减轻这些内皮细胞的凋亡方面显示出前景。此外，紧密连接蛋白在维护血脑屏障的完整性方面发挥着至关重要的作用。研究表明，细胞外囊泡处理能有效缓解重要紧密连接蛋白的降解。最近，细胞外囊泡作为载体输送载体（如蛋白质、脂质和核酸），具有良好的生物相容性，且在体内无细胞毒性，工程化的细胞外囊泡在许多疾病中都能更有效地输送治疗载体。细胞外囊泡的工程技术非常强大，在细胞外囊泡结构方面，膜上的蛋白质和肽可以通过不同的方式进行修饰。利用膜插入、融合和其他化学方法可以优化细胞外囊泡的功效。除表面修饰外，细胞外囊泡还可以人工添加化合物或非编码核糖核酸（RNAs），以提高其在体内的生物利用率。总之，工程化的细胞外囊泡是通过输送内源性或外源性物质发挥靶向性和多重治疗效果的一种有前途的方法。
能量消耗对大脑维持中枢神经系统功能的平衡至关重要，而线粒体是产生ATP以满足细胞能量需求的重要细胞器。脑缺血后，线粒体功能紊乱产生大量活性氧和细胞色素复合物等促凋亡蛋白，导致能量短缺，进一步引发能量危机和脑功能缺失。此外，缺血再灌注后线粒体裂变和融合的平衡也会被破坏，从而产生促凋亡蛋白，加剧细胞死亡。因此，恢复线粒体的功能对于缺血性脑卒中的治疗至关重要。一些研究发现，脑缺血后线粒体转移的治疗效果与促进神经发生、挽救有氧呼吸、减少氧化应激、增加 ATP 水平和促进血管生成有关。有趣的是，细胞外囊泡可自然包裹母细胞的线粒体或线粒体成分，并将其输送到受体细胞。因此，利用基于细胞外囊泡的线粒体转移治疗缺血性脑卒中是一种创新的替代疗法。然而，大多数 EV 在生物利用率和分布方面存在不确定性，这可能会影响基于细胞外囊泡的线粒体转移的效率。据报道，尾静脉注射后，细胞外囊泡大多在肝脏和脾脏中积累，但在大脑、心脏和肌肉中的分布和保留率较低，而且大多数细胞外囊泡会在 6h内通过肝脏和肾脏途径迅速清除。由于细胞外囊泡在大脑中的靶向性和滞留性不足，因此应采用工程技术提高细胞外囊泡运送线粒体的效率。
在此，中国澳门大学Yonghua Zhao团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）2025年第8期上发表了综述文章，总结了细胞外囊泡的工程化技术，包括表面膜蛋白和多肽的修饰和融合，以及物质负载，以及工程化细胞外囊泡治疗缺血性脑卒中的效果。随后，探讨了工程细胞外囊泡运送线粒体改善缺血性脑卒中的前景，这可能会开启缺血性脑卒中治疗的新时代。探索不同修饰方法下的细胞外囊泡输送线粒体的能力非常重要。进一步的研究需要解决如何使线粒体尽可能在靶点发挥其功能的问题，并在将这一前景广阔的策略应用于临床实践之前努力确保其安全性。
文章来源：Chen J, Li Y, Quan X, Chen J, Han Y, Yang L, Zhou M, Mok GSP, Wang R, Zhao Y (2025) Utilizing engineered extracellular vesicles as delivery vectors in the management of ischemic stroke: a special outlook on mitochondrial delivery. Neural Regen Res 20(8):2181-2198.
来源：中国神经再生研究杂志
