摘要：近年来，CAR-T细胞疗法在癌症治疗领域取得了显著进展，在白血病和淋巴瘤等血液恶性肿瘤的治疗中展现出卓越的疗效。然而，在实体瘤的治疗方面，CAR-T疗法一直面临巨大挑战。但今年，国内企业却接连传来突破性消息：

近年来，CAR-T细胞疗法在癌症治疗领域取得了显著进展，在白血病和淋巴瘤等血液恶性肿瘤的治疗中展现出卓越的疗效。然而，在实体瘤的治疗方面，CAR-T疗法一直面临巨大挑战。但今年，国内企业却接连传来突破性消息：

6月26日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理了科济药业的舒瑞基奥仑赛注射液（CT041）的新药上市申请（NDA），用于治疗Claudin18.2表达阳性、至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌（G/GEJA）。

7月8日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准了怡豪生物的MSLN-CAR-T细胞注射液的临床试验申请，用于治疗复发或难治性间皮素（MSLN）阳性卵巢癌。

7月31日，优替济生宣布其自主研发的LACO-Stim®自体MSLN CAR-T细胞疗法（UCLM805）获得美国FDA的新药临床试验（IND）批准，用于治疗MSLN阳性的晚期实体瘤。

这些突破意味着CAR-T疗法在实体瘤领域的应用迈出了重要一步，为实体瘤患者带来了新的希望。

什么是CAR-T疗法

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一款通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其能够识别和攻击癌细胞的细胞治疗。治疗流程包括：

1.采集T细胞：从患者的血液中收集T细胞。

2.基因改造：收集到的T细胞将被送往实验室进行基因改造。科学家们会使用基因工程技术，将一种特殊的基因导入到T细胞中，使它们表达嵌合抗原受体（CAR）。这种受体就像“导航系统”，能够识别癌细胞表面的特定抗原。经过改造后的T细胞，就变成了具有强大抗癌能力的CAR-T细胞。

3.培养和扩增：改造后的CAR-T细胞需要在实验室中进行培养和扩增，让它们的数量大量增加。

4.回输：当CAR-T细胞的数量达到一定程度后，便将它们回输到患者体内。回输后，CAR-T细胞就会在患者体内发挥作用，寻找并攻击癌细胞。

布鲁克与CAR-T疗法的故事

布鲁克·迈克尔（Brooke Michael）是一名热爱垒球的高中生。2020年11月，17岁的她在训练后感到身体不适，被诊断出患有B细胞淋巴瘤。尽管她接受了六轮化疗和质子放疗，但病情仍未好转。

2021年11月，在确诊近一年后，布鲁克接受了CAR-T细胞疗法。治疗30天后，她的肿瘤几乎完全消失，并在后续检查中持续缓解。

目前，全球已有数种CAR-T产品获批用于治疗白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤，如Kymriah和Carvykti。然而，在实体瘤（如肺癌、卵巢癌和胰腺癌）方面的进展相对缓慢。然而，全球新诊断的癌症病例中，实体瘤占90%，这表明临床需求仍有巨大缺口。

CAR-T细胞在实体瘤中的疗效受限于实体瘤的异质性及缺乏特异性肿瘤抗原所导致的脱靶效应，为了有效靶向实体瘤，鉴定仅在肿瘤组织中表达的理想抗原至关重要。

MSLN-CAR-T：实体瘤治疗的突破

怡豪生物的SHYH006是一款针对间皮素（MSLN）的CAR-T细胞候选产品，这款产品在临床前研究中，显示出对卵巢癌、结直肠癌均有显著的治疗效果，其在胃癌、肺癌、肝癌和胰腺癌中的潜力也得到了令人鼓舞的数据支持。国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）显示，怡豪生物的MSLN-CAR-T细胞注射液的临床试验申请获批，适应症为复发或难治间皮素阳性卵巢癌。

卵巢癌仍然是全球女性面临的最致命的恶性肿瘤之一。卵巢癌长期位列女性恶性肿瘤前十位，早期发病隐匿，被称为“沉默杀手”。我国大约有70%的卵巢癌患者发现即是晚期，很大一部分患者会出现复发。因此，开发新药物及治疗方法十分重要。此次SHYH006获批临床，或可成为卵巢癌患者的新选择。

而优替济生的LACO-Stim®自体MSLN CAR-T细胞疗法（UCLM805），不仅获得美国食品药品监督管局批准临床试验，更在国内研究者发起的临床试验（IIT）中展现出突破性疗效。

在一个病例中，一名患有晚期肺腺癌的患者在接受标准治疗后病情恶化，但对UCLM805表现出显著反应。该患者于2021年4月被诊断出患有肺腺癌并接受了手术，但在2023年5月出现转移。口服药物未能控制病情，直至2024年6月26日开始接受UCLM805治疗后，患者的肺部及肾上腺病灶均出现明显退缩。治疗5个月后的影像学复查显示，肺部病灶已完全消失，肾上腺病灶仅存微小残余，接近完全缓解（CR）。截至目前，患者的病情仍持续缓解。

这一案例证明了UCLM805对实体瘤的有效性。

以上两款CAR-T细胞产品主要聚焦于一个关键靶点-间皮素（MSLN）。间皮素（MSLN）是一种细胞表面糖蛋白，在腹膜、胸膜和心包中表达正常，但在多种癌症中过表达，包括间皮瘤、胰腺癌、肺癌、胃癌和卵巢癌。癌症中MSLN表达水平高的患者通常预后不良，由于MSLN在许多癌症表面高度表达，因此它被认为是基于抗体的免疫疗法的极好靶点。

从UCLM805的临床案例我们也可以看出，以MSLN为靶点的CAR-T疗法在实体瘤治疗中具有显著的疗效，有可能成为实体瘤治疗的新策略。

CAR-T疗法的潜在副作用

由于CAR-T细胞疗法会激活免疫系统，因此可能会引起严重的副作用。对于考虑接受治疗的患者而言，了解这些风险至关重要。

细胞因子释放综合征（CRS）：CRS是CAR-T细胞治疗最常见的副作用之一，其发生机制是改造后的T细胞进入患者血液后触发免疫反应。当T细胞开始攻击癌细胞时，会释放大量细胞因子（一种可能引发免疫系统过度反应的蛋白质），从而导致发热、低血压、肌肉疼痛等类似流感的症状。严重情况下，CRS可能引发器官衰竭，甚至危及生命。目前，大多数CRS相关症状可通过药物干预和密切监测得到有效控制。

神经毒性：部分患者在CAR-T治疗后可能出现名为"神经毒性"的神经系统不良反应。这种潜在危险的状况是由于治疗引发的免疫反应影响了中枢神经系统。典型症状包括意识模糊、癫痫发作以及言语或行走困难。通过密切监测，大多数神经毒性病例可在不留长期后遗症的情况下得到缓解。

感染与血细胞减少：由于免疫抑制作用，患者感染风险增加，并可能出现贫血或血小板减少。

治疗后，患者需要在医院接受密切监测以管理副作用。还可能出现其他副作用，患者应与医护人员充分沟通所有潜在风险及应对措施。

结语

作为一种新型免疫疗法，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在肿瘤学领域展现出巨大潜力。该疗法正在从血液肿瘤扩展至实体肿瘤，MSLN靶点的突破为卵巢癌、肺癌等难治性癌症患者带来了新希望。尽管目前CAR-T疗法在实体瘤治疗中还面临着诸多挑战，但随着技术的不断进步和研究的深入，相信这些问题将逐步得到解决。未来，CAR-T疗法有望成为癌症治疗的重要方法之一，为更多的癌症患者带来治愈的希望。

来源：康和源免疫之家