分毫析厘，循证指引——详解司美格鲁肽片系列循证研究

摘要：近期，创新胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）口服制剂司美格鲁肽片在我国隆重获批，多项临床研究表明其强效降糖、多重获益、安全性高，且在合并肝肾功能不全、心血管疾病等患者中亦观察到一致获益，是糖尿病早期治疗的新选择。关于司美格鲁肽片的Ⅲ期系列研究，本刊特

近期，创新胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）口服制剂司美格鲁肽片在我国隆重获批，多项临床研究表明其强效降糖、多重获益、安全性高，且在合并肝肾功能不全、心血管疾病等患者中亦观察到一致获益，是糖尿病早期治疗的新选择。关于司美格鲁肽片的Ⅲ期系列研究，本刊特邀四川大学华西医院童南伟教授进行分析和解读，为药物上市后的临床合理应用提供参考和指导。

聚沙成塔——上市前系列研究铸就司美格鲁肽片的循证医学证据

童南伟教授首先介绍了司美格鲁肽片系列临床研究的背景。司美格鲁肽片是糖尿病领域全球首个口服GLP-1，通过工艺的突破，克服了肽类制剂口服的难题，在国外已上市并进入临床应用，也即将进入我国临床使用。

司美格鲁肽片在此前完成了一系列基于患者需求的临床研究，以“PIONEER”（Peptide InnOvatioN for Early diabEtes tReatment，为糖尿病早期治疗进行的肽类革命）命名。PIONEER系列研究（图1）共纳入全球超过9000例2型糖尿病（T2DM）患者，探索了司美格鲁肽片在T2DM全程管理中满足患者个体化的诸多治疗需求。其中，PIONEER 1~8是全球系列研究[1-8]，PIONEER 9和10是日本人群研究[9,10]，PIONEER 11和12是中国人群为主的研究[11,12]。

图1. PIONEER系列研究

早起始，早获益——司美格鲁肽片早期应用强效降糖、多重获益

童教授指出，司美格鲁肽片作为口服药物，是糖尿病早期治疗的选择。在PIONEER系列研究中，早期的患者人群包括了单药起始和早期联合二甲双胍或其他口服药方案的人群。PIONEER 1、2、3、11和12是司美格鲁肽片早期治疗的临床研究[1-3,11,12]，结果证实，T2DM患者早期联合司美格鲁肽片治疗，强效降糖、减重，同时改善血压、血脂等多重代谢紊乱，优于安慰剂、二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）。

其中，PIONEER 1、11为饮食和运动治疗基础上应用司美格鲁肽片与安慰剂对照的临床研究。结果显示，无论欧美或者中国人群，司美格鲁肽片单药起始治疗26周，可兼顾改善血糖与多重代谢紊乱，进一步优化新诊断T2DM患者的管理，其中HbA1c降幅最高达1.6%（图2-1），减重幅度最高达4.1 kg（图2-2）。尤其令人意外的是，中国人群HbA1c司美格鲁肽片组降低收缩压最高达5 mmHg，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平等血脂指标得到显著改善（图2-4）[1,11]。

图2-1. PIONEER 1、PIONEER 11：HbA1c自基线变化

图2-2. PIONEER 1、PIONEER 11：体重自基线变化

图2-3. PIONEER 1、PIONEER 11：HbA1c

图2-4. PIONEER 1、PIONEER 11：血压、血脂变化情况

童教授强调，我国接受口服降糖药治疗的T2DM患者中，同时服用≥2种药物的比例高达65.5%，但血糖达标率却远远不足[13]。口服司美格鲁肽作为ADA指南[14]推荐的高效降糖药物，可以成为早期口服单药或者联合治疗方案之一。

司美格鲁肽片的PIONEER 2和12就是针对联合二甲双胍的患者开展的临床研究。结果显示，早期联合司美格鲁肽片强效降低HbA1c最高达1.6%、HbA1c达标率最高达75.8%、减重最高达4.7 kg，优于SGLT-2i（恩格列净）和DPP-4i（西格列汀）（图3）；而且，PIONEER 2研究还观察到，司美格鲁肽片组收缩压降幅最高达5 mmHg，总胆固醇和LDL-C较恩格列净组得到显著改善（图4）[2,12]。

图3. PIONEER 2、PIONEER 12：降糖、减重结果

PIONEER 3是在二甲双胍联合或不联合磺脲类药物的基础上联用司美格鲁肽片的疗效、安全性研究。结果显示，与对照组西格列汀组相比，无论26周的治疗还是52周、78周的长期治疗，司美格鲁肽片在降糖、减重及改善血压、血脂等代谢紊乱方面，都具有显著优势（图4）[3]。

图4. PIONEER 2、PIONEER 3：血压、血脂改善结果

面面俱到，获益显著——司美格鲁肽片在特殊患者中获得一致的疗效和安全性

童教授指出，部分糖尿病患者合并肝肾功能不全、心血管疾病，有的患者使用了两种或者两种以上的药物，甚至胰岛素。在这些特殊患者或者特殊疾病场景下，司美格鲁肽片的疗效和安全性如何？系列研究PIONEER 5、6、8和7中，司美格鲁肽片在多个特殊人群和场景中的应用做了探讨（图5）[5-8]。

图5. 司美格鲁肽片在特殊人群及场景中应用的研究设计概览

童教授介绍到，PIONEER 5研究纳入324例中度肾功能损伤的成人T2DM患者（其中40%患者为3b期慢性肾脏病），基线时，使用二甲双胍、磺脲类和基础胰岛素的患者分别占75%、40%和35%，所有患者按1:1被随机分配至司美格鲁肽片14 mg组或安慰剂组。结果显示，治疗26周后，司美格鲁肽片组HbA1c降幅达1.1%，体重降幅达3.7 kg，HbA1c

图6. PIONEER 5：在中度肾功能损伤的患者中，联合司美格鲁肽片仍可强效降糖减重

PIONEER 6是司美格鲁肽片的上市前心血管结局研究（CVOT）。结果证实，对于合并心血管疾病或心血管危险因素的T2DM患者，司美格鲁肽片具有明确的心血管安全性（图7），且降糖、代谢改善疗效以及安全性结果与其他PIONEER临床试验一致[6]。当然，遗憾的是该研究未看到MACE减少。目前，另一项探索司美格鲁肽片心血管获益的研究正在进行中，值得期待。

图7. PIONEER 6：司美格鲁肽片兼具长久心血管安全性

PIONEER 8研究在预混胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者中，评估了3种不同剂量（3 mg、7 mg和14 mg）司美格鲁肽片与安慰剂的疗效和安全性。结果显示，联合司美格鲁肽片治疗26周、52周，显著降低HbA1c水平、减轻体重，优于安慰剂；且司美格鲁肽片治疗组的胰岛素剂量低于安慰剂组[8]（图8）。

图8. PIONEER 8：联合胰岛素±二甲双胍时，与安慰剂相比，司美格鲁肽片强效降糖减重

PIONEER 7研究则在1~2种口服降糖药治疗血糖控制不佳的T2DM患者中比较应用司美格鲁肽片与西格列汀的疗效与安全性，该研究允许司美格鲁肽片组根据患者血糖达标情况灵活调整剂量。结果显示，对比西格列汀100 mg组，治疗52周后，司美格鲁肽片灵活剂量组患者HbA1c达标率显著更高，并且降糖、减重效果也更优（图9）。

图9. PIONEER 7：灵活给药时，与西格列汀相比，司美格鲁肽片强效降糖减重

总结

新型GLP-1口服制剂司美格鲁肽片在我国隆重上市，纵观上市前系列研究PIONEER研究，在糖尿病治疗早期人群以及合并肝肾功能不全、心血管疾病的患者中观察到强效降糖、多重获益、安全性佳等优势，优于其他新型口服降糖药，是糖尿病患者早期治疗的重要选择。司美格鲁肽片上市使糖尿病治疗又多了一个武器。同时，期待其更大剂量、更长干预周期的研究结果公布，以了解其对MACE的影响。

参考文献

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11. PIONEER 11：Weiqing Wang, et al. 2022 IDF. eposter presentation.