摘要：第66届美国血液学会（ASH）年会于2024年12月7日-10日在美国圣迭戈召开。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）一直是备受关注的研究领域，取得了诸多进展。新药的出现使CLL治疗模式不断发展，BTKi的出现，使CLL治疗模式从化学治疗为主
研究背景
cwCLL-001是一项研究者发起的前瞻性研究，基于已经上市产品在临床实践的使用中获得对患者更有益的选择而做的探索性研究，主要观察OFCG联合用药方案作为一线治疗CLL的疗效和安全性。这是一项多中心研究，主要针对未经治疗的年轻患者。2021年一项2期临床试验显示iFCG方案一线治疗初始CLL/SLL患者骨髓uMRD达到98%最佳反应率。但是该方案患者遴选时未包括免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）未突变和/或del(17p)/TP53突变。之前的研究已经证实新一代BTK抑制剂奥布替尼单药治疗R/R CLL的疗效，ORR达到92.5%，CR/CRi率16.3%，PR率65%，脱靶少，不良反应少，安全性好2，因而本研究BTK抑制剂采用了靶向性高的奥布替尼同时筛选不限于IGHV未突变和/或del(17p)/TP53突变的患者入组。研究设计
初治CLL患者均接受了7天的口服奥布替尼单药治疗（每日150 mg），之后接受OFCG方案治疗，包括最多3个周期的奥布替尼、奥妥珠单抗、氟达拉滨和环磷酰胺。若BM MRD检测阴性（BM U-MRD），则停用FC，接受3个周期OG（奥布替尼+奥妥珠单抗）治疗。否则，再接受3个周期的OFCG治疗。如果患者在6个周期后达到BM U-MRD，则停用奥妥珠单抗，并继续接受6个周期的奥布替尼治疗；其余患者均接受6个周期的OG。12个周期后达到BM U-MRD的患者将停止所有治疗，否则将继续使用奥布替尼长达1年。
研究结果
从2022年5月30日招募患者入组，到2023年6月30日，总共有25例患者入组，中位年龄49岁，最小23岁，最大62岁，年龄跨度较大，患者相对于CLL发病人群来讲属于年轻人群，伴发高危因素较多。IGHV未突变人群、del(17p)、TP53突变、del(11q)人群分别为63%（15/24）、8%（2/25）、13%（3/24）、24%（6/25）。截止至2024年7月24日，中位随访时间为21.4个月，23例患者完成了3个周期的OFCG。FCM检测的外周血（PB）uMRD率为71%（17/24）, 57%（13/23）的患者达骨髓BM uMRD，CR/CRi率为32%（7/22）。22例患者完成12个周期的治疗，FCM检测的外周血（PB）uMRD率为95%（21/22），91%（20/22）的患者达骨髓BM uMRD，CR/CRi率为77%（17/22）。同时采用NGS检测发现，在12周期时，有55%（11/20）的患者的BM-MRD可以达到10-6水平。不良反应主要为血液学不良反应。20例（80%）患者在治疗期间出现3~4级中性粒细胞减少（G4, n =13）。13例（52%）患者出现3 ~ 4级血小板减少（G4, n=2）。OFCG治疗期间17例（68%）患者出现3~4级中性粒细胞减少，12例（48%）患者出现3~4级血小板减少。4例患者（16%，均在OFCG周期）发生了中性粒细胞减少性发热。所有患者均未发生心房颤动或心房扑动。
由此可见，OFCG为初治CLL患者带来了快速且更深的分子学缓解。
大咖解读
李建勇教授
BTKi持续治疗是目前CLL/SLL治疗主要治疗方案，但是BTKi持续使用仍然存在一定未满足的需求，如长期使用的经济问题、依从性问题、耐药问题。固定周期是CLL/SLL的探索热点方向。本研究的OFCG在设计之初，结合药物的可及性、安全性和疗效，选择了靶向性强的BTKi奥布替尼和疗效佳的奥妥珠单抗，希望可以给CLL/SLL患者带来更好的生存获益以及更高的生活质量。在最新公布的数据显示，在3周期后，57%的患者达到了BM-uMRD，多数患者只需接受3周期的OFCG治疗，即可获得较高的有效率和缓解率。该研究值得进一步探索和长期随访，以挖掘更适合的患者。
朱华渊教授
本研究采用了MRD为指导的精准治疗给药方案设计，根据MRD状态，精准区分人群，进行治疗的降阶或者升阶治疗，以识别出何种患者可以降低治疗强度，从而获得更好的疗效或更高的生活质量。在免疫化疗时期，U-MRD是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的独立预测指标，也是目前评估CLL患者疗效和预后的重要指标，其获益独立于治疗类型、线数和不良细胞遗传学异常。本研究中，在3周期后，57%的患者达到了BM-uMRD，在6周期后86%的患者达到了BM-uMRD，在12周期后，91%的患者达到了BM-uMRD，意味着绝大多数的患者都可实现降阶治疗，且91%的患者仅需治疗12周期，即可进入“药物假期”。
OFCG方案展现出良好的安全性，大部分患者表现出良好的耐受性，这对于治疗的可持续性至关重要。此外，针对预后不良的患者群体，比如IGHV未突变和/或del(17p)/TP53突变的患者，OFCG方案显示出良好的治疗效果，弥补了传统治疗方案在这些患者中效果不佳的局限性。
由于随访时间相对较短，目前缺乏长期随访数据，因此需要进一步的长期观察，以评估患者在生存和长期治疗效果方面的持久获益，在未来除了探索不同CLL亚型或特征中的疗效，我们也会聚焦于无法获得uMRD患者特征的分析，为CLL未来个体化治疗策略提供更多的可评估的维度。
李建勇 教授
南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)
江苏省人民医院淋巴瘤中心主任
A类特聘教授/二级教授、博士生导师、博士后合作导师
研究方向：淋巴瘤基础研究及临床转化
中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
CSCO淋巴瘤专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省医师协会血液科医师分会会长
江苏省医学会血液学分会第七届主任委员
江苏省老年医学学会血液学分会第一届主任委员
中国血液病专科联盟副理事长
中国医院协会血液学机构分会副主任委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会副主任委员
朱华渊 教授
主任医师 副教授 硕士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第二届青年委员会副主任委员
中国青年慢淋工作组组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会整合康复委员会常委
国家淋巴瘤质控专家委员会青年委员会委员
江苏省医师协会血液分会委员
江苏省医师协会第一届淋巴瘤专业委员会委员
江苏省医学会血液分会青年委员会副主任委员
江苏省医学会血液分会淋巴瘤学组成员
江苏省老年医学会淋巴瘤专业委员会委员
江苏省研究型医院学会淋巴瘤专业委员会秘书长
江苏省第16批“六大高峰人才”
南京市医学会血液学分会委员
新加坡国立大学杨璐琳医学院暨新加坡癌症科学研究所访问学者
美国克利夫兰医学中心博士后
主持国家自然科学基金两项
参考文献：
1、Huayuan Zhu, Yi Miao, Shuchao Qin, et al. Orelabrutinib, Fludarabine, Cyclophosphamide, and Obinutuzumab (OFCG) for First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: A Multicenter, Investigator-Initiated Study (cwCLL-001 Study). Blood (2024) 144 (Supplement 1): 3244.
2、Am J Hematol. 2023 Apr;98(4):571-579
审校：Moly
排版：Moly
执行：Quinta，Baa
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来源：灵科超声波
