Nat Neurosci：小胶质细胞如何“拿捏”突触？

摘要：研究表明小胶质细胞通过标记和吞噬不需要的突触来塑造大脑回路。然而，活体成像研究尚未展示小胶质细胞消除突触是如何发生的。2024年12月11日，西班牙阿楚卡罗巴斯克神经科学中心Amanda Sierra在Nature neuroscience发表重要的综述“Mi

研究表明小胶质细胞通过标记和吞噬不需要的突触来塑造大脑回路。然而，活体成像研究尚未展示小胶质细胞消除突触是如何发生的。2024年12月11日，西班牙阿楚卡罗巴斯克神经科学中心Amanda Sierra在Nature neuroscience发表重要的综述“Microglia as hunters or gatherers of brain synapses”，解析了小胶质细胞在大脑突触方面所扮演的角色。

小胶质细胞介导的突触消除存在两种潜在机制，即剔除和清除。剔除过程中小胶质细胞利用收缩环切断神经元质膜去除突触；清除过程则由神经元驱动，其质膜分裂机制先脱落突触，再由小胶质细胞吞噬。这表明突触消除机制并非单一，在不同情况和脑区可能有所不同，并非普遍适用同一种机制。

1. 小胶质细胞在突触消除过程中对突触标记及清除作用

突触消除需要经历标记（确定哪些树突棘要被去除）和去除这两个阶段。这两个阶段相互关联，标记阶段为后续的去除过程提供了靶向信息，确保特定的突触能够被准确识别并处理。神经元可能以一种细胞自主的方式脱落突触，这些脱落的突触碎片随后被小胶质细胞识别并吞噬清除。这种机制强调了神经元在突触更新过程中的主动性，同时也显示了小胶质细胞作为“清理者”的角色，它们能够及时清除神经元活动产生的废弃突触物质，维持细胞外环境的稳定和神经回路的健康。小胶质细胞可以主动地将不需要的、附着在树突树上的突触去除。这一过程显示了小胶质细胞在突触修剪过程中的积极干预能力，它们能够直接识别并切断特定的突触连接，对神经回路的精细调整发挥重要作用。两种突触去除机制在最终阶段都会导致突触物质在小胶质细胞内被降解，但仅通过观察突触物质在小胶质细胞内的共定位很难区分这两种机制，因为无论是神经元脱落的突触碎片被小胶质细胞吞噬（清除机制），还是小胶质细胞主动剔除突触（剔除机制），最终都会在小胶质细胞内出现突触相关物质的聚集和降解，需要借助更精细的实验技术和方法来深入探究。

2. 实时观察突触消除过程的活体成像时间线

实时观察突触消除的活细胞成像时间线，关键在于成像时间的选择，需考虑神经元和小胶质细胞的时间协调性。神经元连接和动作电位传播以毫秒计，树突棘重塑需数分钟至数小时，小胶质细胞突起运动在分钟范围，其在活体海马中吞噬凋亡细胞需数分钟至数小时完全降解，因此突触的检测和吞噬可能在数分钟的时间框架内发生，强调了根据不同细胞活动的时间尺度来确定合适成像时间对于观察突触消除过程的重要性。

3. 评估小胶质细胞在突触消除中的方法

除了小胶质细胞之外，其他神经胶质细胞，如星形胶质细胞和少突胶质前体细胞（OPCs），近期也被发现在不同的时空背景下参与突触消除过程。星形胶质细胞和/或少突胶质前体细胞与小胶质细胞的吞噬作用差异取决于它们在脑实质内所占的相对体积、突起的运动能力、识别受体的表达情况以及它们的降解能力。在小胶质细胞被消除或功能失调的小鼠中，星形胶质细胞能够进行补偿，成为吞噬凋亡细胞的主要吞噬细胞。同样，在因缺乏髓样细胞触发受体2（TREM2）而导致小胶质细胞功能失调的AD模型中，星形胶质细胞对突触的吞噬作用会增强。相比之下，小胶质细胞的耗竭会减少少突胶质前体细胞对突触的吞噬作用。

总结

该综述主要探讨小胶质细胞在大脑突触方面扮演的角色，是像“猎手（hunters）”一样主动去搜寻并清除突触，还是类似“收集者（gatherers）”发挥其他相关作用，强调其在突触相关生理活动中的重要地位及功能特点。在设计可视化观察小胶质细胞清除突触实验时，要把握好各步骤时间选择。星形胶质细胞、少突胶质前体细胞也参与突触消除，但对比它们和小胶质细胞的吞噬作用较复杂，受多种因素（体积、运动能力、识别受体表达、降解能力等）影响，三者之间存在相互影响的关系。小胶质细胞在大脑突触扮演的双重角色不仅对大脑的正常发育至关重要，而且对于维持成年大脑中神经网络的健康和可塑性同样具有重要意义。理解小胶质细胞如何执行这些任务，以及它们在疾病状态下可能出现的问题，为开发新的治疗策略提供了潜在的方向。