摘要：近期，两款创新机制的治疗失眠药物陆续在国内上市，分别为卫材的莱博雷生和先声药业引进的达利雷生。这两款药物均为双食欲素受体（OX1R和OX2R）拮抗剂，可通过靶向调控觉醒的神经肽，竞争性结合OX1R和OX2R受体，抑制过度觉醒信号，缩短入睡时间并减少夜间觉醒。中
文 张琦
近期，两款创新机制的治疗失眠药物陆续在国内上市，分别为卫材的莱博雷生和先声药业引进的达利雷生。这两款药物均为双食欲素受体（OX1R和OX2R）拮抗剂，可通过靶向调控觉醒的神经肽，竞争性结合OX1R和OX2R受体，抑制过度觉醒信号，缩短入睡时间并减少夜间觉醒。中国睡眠研究会于今年发布的《2025年中国睡眠健康调查报告》显示，中国18岁及以上人群中，48.5%的人有睡眠困扰。抗失眠药物经历了怎样的迭代，未来的研发方向又在哪里？
如果把大脑想象成一辆昼夜不停行驶的汽车，那么早期的抗失眠药物关注的是如何“踩下刹车”。
GABA（γ-氨基丁酸）是大脑中最主要的抑制性神经递质，当GABA被释放并作用于神经元时，它会降低神经元的兴奋度，减缓神经信号的传递，从而产生镇静、催眠、抗焦虑的效果。但无论是巴比妥酸盐、苯二氮 类药物还是非苯二氮 类药物，都面临“精准性”与“生理性”的缺失的困境。
其一，难以精准靶向“催眠”受体亚型，避免误触“记忆”“肌肉”等功能区域；其二，长期借助外力“踩刹车”，会导致内源性GABA系统失灵，产生依赖与耐受，停药即反弹；其三，药效“刹车”力道过猛，次日残留的镇静效应难免引发昏沉与嗜睡。
这些固有局限促使科学界开始探索截然不同的路径，其核心思路是从“强制镇静”转向“生理调节”。其中，两大方向展现了巨大潜力：其一是寻找更符合自然睡眠节律的药物，其二是开发完全非药物的干预手段。
这一探索的重要成果，是睡眠关键激素——褪黑素的机制被阐明。它由大脑松果体分泌，通过调节生物钟，向身体发出信号。其作用更像“校准时钟”，可以引导身体自主进入睡眠状态。这种独特机制使其安全性更高，然而，催眠效力也远弱于传统GABA药物。
另一方面，完全跳出了药理学的认知行为疗法（CBT-I）在20世纪80年代崛起。CBT-I疗法是一套心理行为训练方案。它通过睡眠限制、刺激控制等技术，帮助患者打破“失眠-焦虑”的恶性循环，重塑健康的睡眠信念和习惯，本质上是在训练大脑“自学睡觉”。其最大优势在于效果持久且完全避免了药物副作用。
然而，无论是全面“刹车”的GABA类药物，调节生物钟的褪黑素，还是重塑行为的CBT-I，都未曾触及失眠的另一核心病理——过度觉醒。或许真正的答案不在于引导睡眠，而在于关闭清醒，就像松开油门不再给油，让车自然滑行至静止。
这一理念的颠覆性转变，源于食欲素（Orexin）信号的发现，并最终引领了双食欲素受体拮抗剂（DORA）的诞生。食欲素系统是下丘脑分泌的神经肽，负责维持觉醒状态，这种神经肽是大脑“清醒开关”，当夜间食欲素水平异常升高时，人就会难以入睡或频繁醒来。通过阻断食欲素与其受体的结合，抑制过度觉醒信号，生命体就可以更自然地进入睡眠状态。
双食欲素受体拮抗剂药物能特异性地阻断食欲素信号，向大脑传递“该睡了”的指令，而不扰乱其他脑区功能。OX1R和OX2R是DORA类药物研究中最炙手可热的靶点，OX2R主要调控睡眠，OX1R还会参与情绪、压力调节。因此，选择性抑制OX2R可能比双重拮抗具有更好的安全性，这也是下一代研发的重要方向。除此以外，更短半衰期、更高选择性，提供更具差异化的临床价值，实现“Me-better”甚至“Best-in-Class”的超越，也是DORA类抗失眠药物后续新品研发的策略。
今年，卫材的莱博雷生与先声药业达利雷生在国内相继获批，代表了DORA类药物的市场进一步进展。目前，FDA已批准上市了3款DORA类药物，有2款已在国内上市。中国药企也已在该赛道布局。其中，扬子江药业的法赞雷生是首个在中国自主研发的DORA，目前正在推进后期试验。先声药业、东阳光药业也都有相关管线。
睡眠药物的研发浪潮已从单纯的分子发现，迈向多学科交叉融合的精准调控时代。未来研发将呈现多元整合趋势：一方面，精准医疗将依托基因检测制定个性化用药方案，最大程度优化疗效与安全性；另一方面，联合疗法将通过协同不同机制药物，在提升睡眠质量的同时减少单药剂量与副作用。
天然药物开发持续受到关注，酸枣仁皂苷、缬草提取物等成分在保留传统安全优势的同时，其活性机制正在被现代药理学进一步阐明。此外，剂型创新如缓释技术和透皮贴剂，致力于提升患者的用药依从性与便利性。
技术驱动已成为核心引擎，人工智能正深度介入研发全流程，不仅可优化高生物活性成分，更能基于大规模临床数据开发纳米级药物递送系统；而基因编辑虽处探索阶段，也已为靶向生物钟基因（如Period、BMAL1）从根本上矫正睡眠障碍提供理论可能。
在未来5~10年，多个作用于新兴靶点（如腺苷A2A受体、5-HT2C受体、组胺H3受体）的药物也即将步入临床，预计2025—2030年陆续上市，为临床提供更为丰富、精准的治疗选择，最终实现失眠治疗的个体化、生理化与系统化。
食欲素受体拮抗剂类药物均仍有潜在较危险的副作用，有相关机构已将其列入精神类药品或规定须额外监测而加强监管。此类药物应用时应评估风险获益比，严格遵医嘱用药。以FDA为例，该类药物被列入DEA IV类管理，具体如下：
转自2025年第34期《医药经济报》
来源：医药经济报