摘要：肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均位居各类癌症首位，其中以非小细胞肺癌（NSCLC）更为常见[1]。对于可切除的NSCLC，手术仍是首选的治疗方式。多数早期患者通过手术即可实现治愈，然而仍有约30%至55%的早期NSCLC患者会在术后出现复发[
早期可切除NSCLC围术期治疗的标准与循证基础
围术期免疫治疗是指在手术前和/或后应用含ICIs的治疗方案，以增强患者免疫系统对抗肿瘤的能力。目前主要有三种临床策略：新辅助免疫（联合）治疗、辅助免疫治疗以及“夹心饼”式联合治疗方案。新辅助治疗旨在术前缩小肿瘤、提高手术切除的可能性，并激活抗肿瘤免疫反应，从而降低术后复发风险；辅助治疗用于术后清除潜在残留病灶，预防肿瘤复发与远处转移；“夹心饼”式方案则结合新辅助与辅助治疗，实现更全面和持久的免疫调控[12]。
随着围术期治疗领域循证医学证据的不断积累，多项Ⅲ期临床研究结果的发布，不仅推动了临床对于可切除NSCLC围术期治疗理念的转变，也进一步确立了新的实践标准。《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2025》等多项国内肺癌诊疗指南已对多种围术期免疫治疗方案给予了高级别推荐[13]。
以AEGEAN研究为例，该研究评估了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合含铂化疗作为新辅助治疗，并在术后继续以单药形式作为辅助治疗，用于可切除的Ⅱ~Ⅲ期驱动基因阴性NSCLC患者的疗效与安全性。既往研究数据显示，与安慰剂相比，度伐利尤单抗在病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（MPR）以及无事件生存期（EFS）方面为患者带来了显著获益。两组患者pCR率分别为4.3% vs. 17.2%（差值：13.0%，95%CI：8.7%-17.6%，P=0.000036）；MPR率分别为12.3% vs. 33.3%（差值：21.0%，95%CI：15.1%-26.9%，P=0.000002）；中位EFS分别为30.0个月 vs. 未达到（NR，HR：0.69，95%CI 0.55-0.88）[3,14]。
图1 AEGEAN研究中患者EFS数据
与此同时， AEGEAN研究中的度伐利尤单抗围术期治疗方案亦具有良好的安全性特征。度伐利尤单抗组患者无论在新辅助治疗阶段、围手术治疗阶段或辅助治疗阶段，均表现出与安慰剂组患者一致的安全性表现，且未出现新的或不可预期的安全信号。免疫介导不良事件（imAE）多为1-2级，整体具有良好的可控性与耐受性[14-15]。在临床实践中，血液毒性、手术相关不良事件及术后肺炎等治疗相关不良反应，往往会成为限制早中期NSCLC患者获得理想生存获益的桎梏。其中，血液毒性主要包括贫血、中性粒细胞减少和血小板减少等，可能增加患者感染或出血风险，或导致治疗药物剂量调整或更换治疗方案，从而影响治疗的连续性和整体疗效。
既往多项关于围术期免疫治疗的Ⅲ期临床研究显示，贫血、中性粒细胞减少和血小板减少等血液学TRAE的发生率分别为34.4%～89.0%、16.2%～78%和7.2%～21%。此外，手术相关AE发生率介于40.2%～72%，术后肺炎发生率约为5.2%～16.3%需要注意的是，不同ICIs联合治疗方案在安全性方面存在一定差异。因此，在为患者制定围术期免疫治疗策略时，必须对潜在的治疗相关不良事件风险进行全面、细致的评估，并结合患者的具体病情、合并症、身体耐受性等个体化因素，量身定制更为安全且合理的治疗方案，以在实现疾病有效控制的同时，最大限度地降低不良反应的发生风险，优化患者的治疗转归。
PD-1/PD-L1抑制剂作为一类重要的免疫调控药物，能够有效阻断肿瘤细胞所依赖的“免疫逃逸”机制，从而恢复机体免疫系统对肿瘤细胞的识别与杀伤功能，发挥抗肿瘤作用。然而，该机制在激活免疫应答的同时，也可能扰乱原有的免疫稳态，进而引发一系列irAE。值得注意的是，PD-1抑制剂在阻断PD-1与PD-L1结合的同时，也会干扰PD-1与PD-L2之间的结合；而PD-L1抑制剂可以保留PD-1与PD-L2之间的结合，降低irAE的发生风险，这亦契合现有临床研究数据[21-24]。
近期一项由国内学者主导的综合性再分析研究，通过系统检索全球范围内31项随机对照临床试验（涵盖6种癌种，共计14974例患者），并创新性地采用镜像匹配NMA分析方法，对PD-1与PD-L1抑制剂在肿瘤患者围术期治疗中的疗效与安全性进行了比较评估。该研究直接荟萃分析结果显示，与对照组治疗方案相比，PD-1/PD-L1抑制剂治疗在数值上可能增加患者发生任意级别或3级及以上TRAE的风险，但该差异在统计学上未达到显著水平[24]。
与此同时，研究采用间接比较双策略方法对PD-1与PD-L1抑制剂安全性特征进行的分析显示，两者任意级别以及≥3级TRAE、致死AE及任意级别irAE的风险无显著差异，但在≥3级irAE方面，PD-1抑制剂相关风险显著高于PD-L1抑制剂（相对风险RR=2.92，95%CI：1.41-6.02，p=0.004），采用贝叶斯分析法亦可得到相似结果。在NSCLC围术期ICIs联合化疗的安全性方面，含PD-1抑制剂方案对比含PD-L1抑制剂方案在任何级别TRAE、≥3级TRAE和任意级别irAE方面校正后的风险相似（RR分别为1.91、1.12和0.88），但在≥3级irAE方面含PD-1抑制剂方案的风险具有更高的趋势，对比PD-L1的RR为2.34 (95%CI 0.90-5.96) [24]。
此前，一项纳入6项研究、共计2538例NSCLC患者的网络荟萃分析（NMA）系统评估了5种围手术期ICIs联合化疗方案。分级结果显示，分级结果显示，在3-4级AE方面，度伐利尤单抗+化疗的发生风险更低[23]。
上述这些研究分析或可为临床医生用药决策提供一定参考。
随着ICIs联合化疗逐渐确立为NSCLC围手术期的标准治疗方案，其在提升患者pCR及EFS方面的显著疗效已被广泛认可。然而，伴随该治疗策略的广泛应用，其潜在的安全性问题亦日益引起临床重视。尽管总体而言，围手术期免疫治疗具有较好的安全性，高级别（≥3级）irAE的发生率较低，且多数AE可通过适当的对症治疗得到有效管理，但一旦发生严重irAE，仍可能对患者的治疗产生不利影响。因此，在制定围手术期治疗方案时，选择具备充分临床研究数据支持、安全性良好、不良反应可预测且可控的ICIs，不仅有助于降低治疗相关风险，亦有助于保障整个围手术期治疗过程的连续性与稳定性，从而为患者带来更优的长期生存获益。
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审批号：CN-166259
有效期：2025-11-20
[参考文献]
[1] 郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰,等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志,2024,46(3):221-231.
[2] 章佳绮, 罗清泉. 非小细胞肺癌围术期化学免疫治疗疗效及复发机制研究进展[J]. 中国胸心血管外科临床杂志,:1-12.
[3] Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T, et al. Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023. 389(18): 1672-1684.
[4] Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021. 398(10308): 1344-1357.
[5] O'Brien M, Paz-Ares L, Marreaud S, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022. 23(10): 1274-1286.
[6] Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE. 2022. 386(21): 1973-1985.
[7] Tina C, Awad MM, Spicer JD, et al. Perioperative Nivolumab in Resectable Lung Cancer. NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE. 2024. 390(19): 1756-1769.
[8] Yu A, Fu F, Li X, Wu M, Yu M, Zhang W. Perioperative immunotherapy for stage II-III non-small cell lung cancer: a meta-analysis base on randomized controlled trials. Front Oncol. 2024. 14: 1351359.
[9] Wakelee H, Liberman M, Kato T, et al. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer. NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE. 2023. 389(6): 491-503.
[10] Yue D, Wang W, Liu H, et al. Perioperative tislelizumab plus neoadjuvant chemotherapy for patients with resectable non-small-cell lung cancer (RATIONALE-315): an interim analysis of a randomised clinical trial. The Lancet Respiratory Medicine. 2024 .
[11] LU S, ZHANG W, WU L, et al. Perioperative Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Resectable Non–Small Cell Lung Cancer: The Neotorch Randomized Clinical Trial[J]. JAMA-JOURNAL OF THE AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION, 2024,331(3):201-211.
[12] MOUNTZIOS G, REMON J, HENDRIKS L, et al. Immune-checkpoint inhibition for resectable non-small-cell lung cancer - opportunities and challenges[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2023,20(10):664-677.
[13] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2025[M].1版.北京:人民卫生出版社,2025.
[14] HEYMACH J V, HARPOLE D, MITSUDOMI T, et al. OA13.03 Perioperative Durvalumab for Resectable NSCLC (R-NSCLC): Updated Outcomes from the Phase 3 AEGEAN Trial[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2024,19(10):S38-S39.
[15] URBAN L, WINDER T, RECK M, et al. 123P Updated safety of perioperative durvalumab for resectable NSCLC in AEGEAN[J]. ESMO Open, 2024,9
[16] MAJEM M, GARASSINO M C, ZHAO G, et al. LBA3 Perioperative pembrolizumab (pembro) plus neoadjuvant chemotherapy (chemo) in early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC): A 4-year update of KEYNOTE-671[J]. Immuno-Oncology and Technology, 2024,24
[17] FORDE P M, SPICER J, PROVENCIO M, et al. Overall survival with neoadjuvant nivolumab (NIVO) + chemotherapy (chemo) in patients with resectable NSCLC in CheckMate 816[J]. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2025,43(17_suppl):LBA8000-LBA8000.
[18] Ni J, Huang M, Zhang L, et al. [Clinical Recommendations for Perioperative Immunotherapy-induced Adverse Events in Patients with Non-small Cell Lung Cancer]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2021. 24(3): 141-160.
[19] MITSUDOMI T, HEYMACH J V, RECK M, et al. Surgical Outcomes With Neoadjuvant Durvalumab Plus Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Resectable NSCLC[J]. J Thorac Oncol, 2025:S1556-0864(25)00780-00784 [pii].
[20] SPICER J D, GARASSINO M C, WAKELEE H, et al. Neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab compared with neoadjuvant chemotherapy alone in patients with early-stage non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-671): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2024,404(10459):1240-1252.
[21] TABCHI S, MESSIER C, BLAIS N. Immune-mediated respiratory adverse events of checkpoint inhibitors[J]. Curr Opin Oncol, 2016,28(4):269-277.
[22] WANG Y, ZHOU S, YANG F, et al. Treatment-Related Adverse Events of PD-1 and PD-L1 Inhibitors in Clinical Trials: A Systematic Review and Meta-analysis[J]. JAMA Oncol, 2019,5(7):1008-1019.
[23] MEI T, ZHOU Q, GONG Y. Comparison of the Efficacy and Safety of Perioperative Immunochemotherapeutic Strategies for Resectable Non-small Cell Lung Cancer: a Systematic Review and Network Meta-analysis[J]. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2024,36(2):107-118.
[24] ZHANG C, WU P, LI D, et al. Efficacy and safety of anti-PD-1 versus anti-PD-L1 in perioperative immunotherapy: A comprehensive reanalysis of randomized controlled trials[J]. Med, 2025:100669.
编辑：Leon
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来源：医脉通呼吸科一点号1
