摘要：2024美国血液学会（ASH）年会于12月7～10日在美国圣迭戈盛大召开。作为血液领域规模最大、覆盖最全面的国际学术会议，每年吸引全球众多血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域重磅研究进展进行深入探讨与交流。在本次大会中，淋巴瘤领域迎来了多项重要研究成果的发布

编者按：2024美国血液学会（ASH）年会于12月7～10日在美国圣迭戈盛大召开。作为血液领域规模最大、覆盖最全面的国际学术会议，每年吸引全球众多血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域重磅研究进展进行深入探讨与交流。在本次大会中，淋巴瘤领域迎来了多项重要研究成果的发布。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀上海交通大学医学院附属第九人民医院石军教授，对其中两项具有重大影响力的研究进行深入剖析与点评。

01

自体造血干细胞移植（auto-HCT）对首次完全缓解（CR）且微小残留病（MRD）不可检测（uMRD）的套细胞淋巴瘤（MCL）患者无获益：ECOG-ACRIN EA4151 III期随机试验的初步报告

Lack of Benefit of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation (auto-HCT) in Mantle Cell Lymphoma (MCL) Patients (pts) in First Complete Remission (CR) with Undetectable Minimal Residual Disease (uMRD): Initial Report from the ECOG-ACRIN EA4151 Phase 3 Randomized Trial（摘要号：LBA-6）

背景

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种B细胞非霍奇金淋巴瘤，根据非随机II期试验和在更有效诱导和维持方案出现之前进行的一项随机试验（Dreyling等，Blood 2005），自体造血干细胞移植（auto-HCT）常用于该疾病的首次完全缓解（CR）阶段。TRIANGLE试验（Dreyling等，Lancet 2024）表明，对于包含大剂量阿糖胞苷、利妥昔单抗和布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的更有效诱导和维持方案而言，自体造血干细胞移植可能不会带来额外益处。E4151试验探索了对于通过高灵敏度免疫球蛋白高通量测序微小残留病（MRD）检测达到深度首次缓解的患者而言，自体造血干细胞移植是否具有获益。

方法

EA4151是一项由美国国家临床试验网络（NCTN）与血液和骨髓移植临床试验网络（BMT-CTN）合作开展的四臂试验。纳入标准为年龄18至70岁、处于首次缓解期的MCL患者。诱导治疗后，患者接受了正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）、骨髓活检以及外周血clonoSEQ® MRD检测。对于10-6灵敏度下不可检测MRD（uMRD6）的完全缓解（CR）患者，根据MIPI-c评分和诱导方案是否为强化方案进行分层，按1:1比例随机分配至A组（自体造血干细胞移植+3年利妥昔单抗维持治疗[MR]）或B组（3年MR单独治疗）。MRD阳性（MRD+）CR患者或MRD结果不确定的CR患者（分别对应C组和D组）均接受自体造血干细胞移植+3年MR治疗。对于移植前MRD+的患者，移植后第100天重复进行MRD检测。主要终点是比较A组和B组的总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）。主要分析人群包括所有随机分配的患者。由于部分患者拒绝接受分配的治疗（A组65例[25.3%]，B组2例[0.8%]），因此还进行了“按分配治疗”分析。采用分层logrank检验比较生存分布。P值为双侧检验值。

结果

共选取53例符合所有纳入标准的患者，复发时中位年龄为77岁（范围：52-89岁）。其中30例（57%）为男性。从初次诊断到复发的中位时间为7.4年（范围：2.5-15.9年）。47例患者在复发时通过活检确诊为DLBCL。根据基因表达谱（11/37）或Hans算法（26/37），细胞来源（COO）为生发中心B细胞样（GCB）的有24/37（65%），为活化B细胞样/非生发中心B细胞样（ABC/non-GCB）的有12/37（32%），有1/37（3%）无法分类。与初次诊断时的活检相比，COO的一致性为24/26（92%）。复发时，在资料完整的患者中，80%的患者处于III-IV期；53%的患者体能状态较差（ECOG评分为2-4）；80%的患者国际预后指数（IPI）较高（3-5）。15例患者（28%）开始接受利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松（R-CHOP）治疗，中位治疗周期为3个周期（范围：1-6），之后转为接受利妥昔单抗联合环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、泼尼松（R-CEOP）治疗（n=7）、因准备移植而停药（n=4）、因病情局限而停药（n=2）或因毒性反应而停药（n=2）。其余38例患者直接开始接受R-CEOP治疗。R-CHOP和/或R-CEOP的总治疗周期中位数为5个周期（范围：1-6），其中5例患者接受了巩固性放射治疗。4例患者接受了局限期治疗。19例患者（36%）未完成既定治疗，其中最常见的原因是毒性反应或不耐受（n=12；63%）。由于年龄或合并症，大多数患者未考虑接受移植治疗。6例患者计划接受自体干细胞移植，其中5/6例患者接受了移植。

缓解率如下：CR率60%，部分缓解（PR）率为11%，疾病稳定（SD）4%，疾病进展（PD）9%，无法评估/数据缺失15%。中位随访时间为29个月，2年TTP为55%，2年PFS为46%，2年OS为55%，2年DSS为67%。中位TTP为45个月（95%CI：0～97），中位PFS为20个月（95%CI：0～45），中位OS为39个月（95%CI：13～65），中位DSS为59个月（95%CI：41～78）。还根据初次治疗后复发的时间评估了结局。与初次诊断后2-5年内复发（n=12）的患者相比，初次诊断后超过5年复发（n=41）的患者TTP显著更优，2年TTP分别为68%和11%（HR 0.27，95%CI：0.11～0.64；P=0.003），尽管这两组患者的基线特征相似。不同COO亚组间的TTP无差异（HR 1.14，95%CI：0.82～1.60）。

结论

在本次中期分析中，在高效诱导和维持治疗方案盛行的当下，首次达到CR且uMRD6的MCL患者并未从巩固性自体造血干细胞移植中获益。而诱导治疗后仍为MRD+的患者可能从自体造血干细胞移植中获益。更长时间的随访对于确认这些发现至关重要。

石军教授点评

这项研究为套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗提供了重大价值，尤其是在目前新药发展日新月异的背景下，新药是否可以代替自体造血细胞移植（auto-HCT）是临床未解之谜。值得欣喜的是，研究发现对于首次完全缓解 (CR) 且微小残留病不可检测 (uMRD) 的患者，该研究挑战了传统上对自体干细胞移植的依赖，研究发现诱导治疗（例如高剂量阿糖胞苷、利妥昔单抗和 BTK 抑制剂）能带来深层次的缓解。该研究采用随机设计，共有650名患者参加，并根据MIPI-c评分等因素进行了严格分层，从而增强了研究的方法论优势，确保了研究结果的可靠性。此外，clonoSEQ® MRD 检测法（灵敏度高）的采用也加强了患者分类和结果分析的准确性。该研究的亚组分析确定了MRD+患者在诱导后的潜在获益，这表明自体血细胞移植可能仍然适用于这一群体，从而提供了一种更加个性化的治疗方法。

研究的局限性和建议：

1、随访时间：该研究的一个主要局限是它依赖于中位随访时间为 2.7 年的中期分析。虽然这足以评估短期疗效，但要真正评估持续生存和无进展生存期（PFS）的益处，还需要更长期的随访（5 年以上），因为MCL患者的疗效可能会随着时间的推移而发生变化，特别是随着利妥昔单抗的持续影响。

2、人群同质性：研究对象主要为男性（79%）和白色人种（92%），这限制了研究结果对不同种族和族裔群体的普遍适用性。未来的研究应旨在纳入更多不同人口的群体，以确保研究结果适用于所有 MCL 患者，无论其性别或种族如何。

3、缺乏详细的分子数据：虽然该研究根据 MIPI-c 评分对患者进行了分层，但如果能纳入分子标记物（如 BTK 突变、TP53 状态），将有助于进一步完善患者选择，并确定那些最有可能从自身血液透析或维持治疗中获益的患者。纳入这些数据可以加深我们对为什么有些患者通过自身血液透析获得了更好的治疗效果，而有些患者却没有的原因的理解。

总之，这项研究表明，自体造血干细胞移植在深度缓解的MCL患者中，并不能使其增加获益，新药日新月异的更新将为许多患者带来更具成本效益、毒性更小的治疗方法。不过，要证实这些发现，还需要对患者进行更长时间的随访和进一步的评估鉴定。

02

类R-CHOP方案对晚期复发弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的再治疗

Retreatment with R-CHOP-like Therapy in Patients with Late Relapse of Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL)（摘要号：109）

背景

大多数接受R-CHOP方案治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，在诊断后的24个月内会出现复发/难治性的情况，但部分患者也可能会出现晚期复发（>2年），且晚期复发通常与更好的预后相关。晚期复发患者的淋巴瘤与原发肿瘤的突变很少相同，可能代表由共同前体细胞引发的新发DLBCL（Hilton等，JCO 2023）。有假设认为，这些患者的疾病未接受过化疗，可能通过第二轮类R-CHOP方案获得有效治疗。这一方法已被不列颠哥伦比亚省（BC）的许多患者采用，特别是那些不适合更强化治疗方案的患者。本回顾性研究的目的是评估在不列颠哥伦比亚省接受类R-CHOP方案治疗晚期复发DLBCL患者的疗效。

方法

利用BC癌症中心淋巴瘤数据库，选取2005年1月至2024年4月期间所有接受初始类R-CHOP方案治疗的原发性DLBCL（de novo DLBCL）患者，这些患者发生晚期复发，并接受二线类R-CHOP方案（通常为R-CHOP或R-CEOP，一旦达到蒽环类药物最大终生暴露量后，依托泊苷替代多柔比星（Moccia等，Blood Advances 2021）。排除了转化型淋巴瘤、移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）、原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）和中枢神经系统淋巴瘤。主要终点指标是疾病进展时间（TTP）。其他终点指标包括总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和疾病特异性生存期（DSS）。生存终点从复发时间计算到：淋巴瘤进展或治疗/疾病相关死亡（TTP）；淋巴瘤进展或任何原因导致的死亡（PFS）；任何原因导致的死亡（OS）；或治疗/疾病相关死亡（DSS）。对于“有意接受移植”的患者，评估其疗效，但将时间-事件结局在移植时予以截断。

结果

在FLAIR研究的I+V组中，随机分配了260例患者。患者中，71.5%为男性，中位年龄为62岁（范围：55～67岁），31.2%的患者年龄超过65岁，41.9%的患者为Binet分期C期，69.6%的患者WHO体能状态评分为0分。在I减瘤治疗后和加入V之前，评估了所有患者发生TLS的风险。216例患者有免疫球蛋白重链可变区（IGHV）数据，其中47.3%的患者IGHV未突变（与种系序列的同源性≥98%），35.8%的患者IGHV突变，5%的患者为IGHV亚群2。分层荧光原位杂交（FISH）检测发现，17.3%的患者存在11q缺失，21.9%的患者存在12号染色体三体，20.0%的患者核型正常，33.5%的患者存在13q缺失。使用Illumina MiSeq平台进行DNA测序显示，突变频率为0.1%～18.8%，最常见的突变包括SF3B1（11.9%）、ATM（15.7%）、NOTCH1（11.1%）、MYD88（2.6%）、POT1（4.2%）、BRAF（5%）和RPS15（4.6%）。113例患者（43.4%）在1年末达到MRD阴性，另有21例患者（8.1%）在18个月时达到MRD阴性，10例患者（3.8%）在2年末达到MRD阴性。

采用包括年龄、性别、IGHV突变状态、11q缺失、12号染色体三体、13q缺失、正常核型、TLS风险、脾脏大小、β2微球蛋白、淋巴结大小、WHO体能状态评分、TP53、SF3B1、ATM、NOTCH1、MYD88、POT1、BRAF、RPS15、BIRC3、TRAF3、CREBBP、MED12、ARID1A、NOTCH2和FBXW7突变在内的多个预测变量，对早期达到MRD阴性的情况进行Logistic回归分析，结果显示，在低TLS风险组[低风险与中/高风险组的OR为1.82（95%CI：1.00～3.31），P=0.0484]、IGHV未突变组[突变与未突变的OR为0.44（95% CI：0.25～0.75），P=0.0026]和BRAF突变患者组[突变与无突变的OR为5.76（95% CI：1.20～27.70），P=0.0289]中，早期达到MRD阴性的比例较高。

结论

对于晚期复发的DLBCL患者，采用类R-CHOP方案进行再治疗是一个合理的选择。这种方法可使较高比例的患者获得持久缓解，从而避免了使用更强烈的治疗方案，尤其是对于初次诊断后超过5年复发的患者而言。

石军教授点评

这项研究对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗作出了重要贡献，特别是通过关注晚期复发(即诊断后2年以上复发)患者，这类患者通常预后较好，原方案依然有效。这对于老年患者或患有合并症、不适合接受干细胞移植等高强度疗法的患者尤其重要。通过利用来自不列颠哥伦比亚省癌症中心淋巴癌数据库（BC Cancer Centre for Lymphoid Cancer Database）的真实数据，该研究提供了宝贵的临床见解，弥合了临床试验与日常实践之间的差距，为临床医生提供了可操作的信息。该研究的亚组分析强调，复发时间对治疗反应有显著影响，诊断后5年以上复发的患者的进展时间（TTP）明显更长。此外，该研究对原发细胞（COO）和国际预后指数（IPI）的探讨增加了重要的背景信息，有助于临床医生更有效地定制治疗方案。研究结果还强调，类R-CHOP方案可以提供毒性较小的持久缓解，因此非常适合那些不适合采用强化治疗方案的患者，从而在保持疗效的同时改善他们的生活质量。

研究的局限性和建议：

1、回顾性研究设计：作为一项回顾性研究，这项研究本身就存在选择偏差，因为治疗决定是根据临床判断而非随机分配做出的。由于没有对照组，因此无法明确评估R-CHOP类疗法与其他潜在疗法或策略相比的疗效。

2、缺乏随机化：虽然该研究提供了有关再治疗结果的有价值的数据，但由于缺乏随机对照试验（RCT）设计，因此应谨慎解释研究结果。随机化将有助于消除偏差，为R-CHOP类似疗法的再治疗效果提供更有力的证据。

3、毒性和治疗中止：36%的患者因毒性或不耐受而未完成治疗方案，这一事实强调了考虑老年患者或合并症患者治疗毒性的重要性。进一步的研究应侧重于确定治疗不耐受的预测指标，并探索减轻不良反应的方法，尤其是在易感患者群体中。

4、随访时间有限：该研究的中位随访时间为 29 个月，没有提供关于缓解的持久性和总生存期（OS）的长期数据。更长时间的随访对于评估 R-CHOP 类疗法的益处是否会随着时间的推移而持续非常重要，尤其是对于可能有长期并发症的老年患者。

总之，这项研究证明R-CHOP类疗法可以成为晚期复发患者的一种高效再治疗策略，尽管这些患者初始用过R-CHOP方案。这对于那些不能耐受更具侵略性疗法的老年患者或合并症患者尤为重要。然而，该研究的回顾性质限制了得出明确结论的能力，未来有必要进行前瞻性试验来验证这些结果。

石军 教授

上海交通大学医学院附属第九人民医院

上海交通大学医学院附属第九人民医院血液科 主任

留日医学博士，主任医师，博士生导师

上海市医师协会内科学分会 副会长

上海市医师协会血液学分会 副会长

上海市中西医结合学会血液学分会 副主任委员

主要临床方向：恶性淋巴瘤的诊治及造血干细胞移植

主要研究方向：恶性血液病肿瘤微环境研究。主持多项国家级及省部级课题，文章发表在Cancer Cell、Science Advance、Haematologica等杂志

来源：肿瘤瞭望