摘要：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本届大会上，中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授团队2项研究成果入选壁报展示（P3047、P4450），
编者按：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本届大会上，中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授团队2项研究成果入选壁报展示（P3047、P4450），为探索复发/难治性淋巴瘤的新型免疫治疗联合策略提供了全新的视角和重要的启示。《血液时讯》特邀请蔡清清教授与广大同道分享研究成果及其临床意义。
01
《肿瘤瞭望-血液时讯》：请问在P4450研究中，您设计采用米托蒽醌脂质体联合替雷利珠单抗这一方案治疗复发或难治性NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）患者的考量有哪些？您认为该联合疗法将为治疗领域带来哪些改变？
蔡清清教授：复发或难治性（R/R）NKTCL患者生存预后较差，对于初始接受非蒽环类药物治疗后复发的患者，中位总生存期仅为6个月。盐酸米托蒽醌脂质体（Lipo-MIT）是一种纳米药物，已被批准作为复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的首选治疗方案，并在关键性II期研究中显示出一定的疗效和安全性。替雷利珠单抗是一种人源化抗PD-1的免疫球蛋白G4变异单克隆抗体。近年来PD-1单抗在R/R NKTCL治疗方面取得了重要进展，但单药治疗的完全缓解率仍然有限。研究数据显示，Lipo-MIT单药治疗R/R NKTCL的客观缓解率（ORR）为40.7%，而替雷利珠单抗单药的ORR为31.8%。我们认为，PD-1抑制剂联合Lipo-MIT在NKTCL患者中的潜力值得进一步挖掘。
基于此，我们团队设计了替雷利珠单抗联合Lipo-MIT治疗R/R NKTCL的Ib/II 期研究，旨在提高疗效并保证治疗的安全性和耐受性。截至目前，初步结果显示令人鼓舞，在Ib期和II期可评估的27名患者中，ORR达到77.8%，且整体安全性可控。就当前数据而言，该联合治疗方案展现出良好的前景，我们将继续追踪长期生存数据，期待未来更多数据进一步验证该方案的临床价值，希望其最终为R/R NKTCL患者提供更有效的治疗选择。
盐酸米托蒽醌脂质体与替雷利珠单抗联合治疗复发或难治性NK/T细胞淋巴瘤患者的Ⅰb/Ⅱ期研究
背景：自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种罕见且高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，与Epstein-Barr病毒（EBV）感染密切相关，其特征是存在结外受累。复发或难治性（r/r）结外NKTCL患者的生存结局仍然不佳。在初始非蒽环类药物治疗后复发的患者中，中位总生存期仅为6个月。盐酸米托蒽醌脂质体（Lipo-MIT）是一种已获批用于复发/难治性（r/r）外周T细胞淋巴瘤（PTCL）首选治疗的纳米药物，并在一项关键性Ⅱ期研究中显示出一定的疗效和安全性。替雷利珠单抗是一种人源化免疫球蛋白G4（IgG4）变异型抗程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体。本研究旨在探讨盐酸米托蒽醌脂质体与替雷利珠单抗联合治疗r/r结外NKTCL患者的安全性和有效性。
方法：本研究是一项正在进行的前瞻性、多中心、开放性Ⅰb/Ⅱ期研究（NCT05464433），纳入了r/r结外NKTCL患者。Ⅰb期采用3+3剂量递增设计，设置两个剂量的盐酸米托蒽醌脂质体（16 mg/m²和20 mg/m²，第1天）联合替雷利珠单抗200 mg（第1天，每4周一次）进行诱导治疗，最多6个周期，之后继续以替雷利珠单抗200 mg（每3周一次）进行维持治疗，直至疾病进展、停药、退出或治疗满一年（包括诱导治疗期）。Ⅱ期是在Ⅰb期确定的推荐Ⅱ期剂量（RP2D）下进行剂量扩展。Ⅰb期的主要终点是安全性和耐受性，以及确定盐酸米托蒽醌脂质体的最大耐受剂量（或RP2D），Ⅱ期的主要终点是总缓解率（ORR）。次要终点包括Ⅰb期的完全缓解（CR）率、ORR、疾病控制率（DCR）和安全性，以及Ⅱ期的CR率、DCR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
结果：截至2024年7月10日数据截止时，共入组了30例符合条件的患者（Ⅰb期6例，Ⅱ期24例）。中位年龄为45岁（范围：22-71岁），其中男性占53.3%。在患者中，66.7%为Ⅲ期或Ⅳ期（Ann Arbor分期）晚期，53.3%为鼻型NKTCL。在Ⅰb期研究中，16 mg/m²和20 mg/m²剂量下均未观察到剂量限制性毒性（DLT）。RP2D确定为盐酸米托蒽醌脂质体20 mg/m²联合替雷利珠单抗200 mg。
Ⅰb期的CR率、ORR和DCR分别为66.7%（4/6，95% CI：27.1%～93.7%）、100.0%（6/6，95% CI：60.7%～100.0%）和100.0%（6/6，95% CI：60.7%～100.0%）。在正在进行的Ⅱ期研究中，21例评估患者的CR率、ORR和DCR分别为42.9%（9/21，95% CI：21.8%～66.0%）、71.4%（15/21，95% CI：47.8%～88.7%）和81.0%（17/21，95% CI：58.1%～94.6%）。综合Ⅰb期和Ⅱ期数据，CR率为48.1%（14/27，95% CI：28.7%～68.1%），ORR为77.8%（21/27，95% CI：57.7%～91.4%）。
在14例既往未使用过PD-1的患者中，CR率为57.1%，ORR达到85.7%。中位PFS和OS将随着随访时间的延长而报告。所有30例患者均观察到任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），其中56.7%的患者经历3/4级TRAEs。常见的3/4级TRAEs包括白细胞减少（40.0%）、淋巴细胞计数减少（40.0%）、中性粒细胞减少（26.7%）和丙氨酸氨基转移酶升高（6.7%）。值得注意的是，研究期间未发生心脏事件。
结论：盐酸米托蒽醌脂质体联合替雷利珠单抗在r/r结外NKTCL患者中显示出令人鼓舞的疗效，且具有可控的安全性特征。
02
《肿瘤瞭望-血液时讯》：您的P3047研究评估了TQB2223（LAG-3单抗）与派安普利单抗（PD-1抑制剂）联用在复发或难治性淋巴瘤中的应用。能否请您详细解释一下这种联合疗法相较于单一疗法的优势是什么？该研究中有哪些关键发现？
蔡清清教授：TQB2223是一种新型LAG-3单克隆抗体，派安普利单抗是一种PD-1抑制剂。LAG-3和PD-1是两种重要的免疫检查点，其协同作用在肿瘤微环境中通过抑制T细胞活性，导致肿瘤免疫逃逸。通过联合阻断PD-1和LAG-3，可以进一步解除免疫抑制，增强T细胞的抗肿瘤活性。PD-1和LAG-3的双重阻断治疗已在晚期黑色素瘤患者中显示出抗肿瘤活性。我们团队设计的这项I期临床试验，旨在评估TQB2223联合派安普利单抗治疗晚期肿瘤的安全性和疗效。
本研究共入组21例患者包括14例霍奇金淋巴瘤（HL）、2例原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、2例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、2例NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）和1例蕈样霉菌病患者。中位随访时间为7个月，全体患者的ORR和疾病控制率（DCR）分别为52.38%和80.95%，中位无进展生存期（PFS）和中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。12例既往接受过抗PD-1/L1治疗的HL患者中，ORR为50%，DCR为83.33%。2例PMBCL患者的ORR为100%。安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）包括甲状腺功能减退症（42.86%）、甲状腺功能亢进症（28.57%）、高甘油三酯血症（28.57%）等，大多数为1~2级。
我们的研究显示，TQB2223联合派安普利单抗在淋巴瘤患者中表现出良好的疗效和安全性，尤其是在多线治疗失败后的HL患者中。未来我们将进一步聚焦于该联合治疗方案在不同淋巴瘤亚型患者中的应用，以更好地探索其疗效和耐受性。希望通过这一新的双重阻断免疫治疗策略，为复发/难治淋巴瘤患者提供更多治疗选择，改善其治疗现状。
TQB2223联合派安普利单抗治疗复发或难治性淋巴瘤患者的开放标签Ⅰ期研究初步分析
背景：淋巴细胞活化基因3（LAG-3）是一种免疫检查点受体，可下调T细胞活性并在调节T细胞功能中发挥作用。TQB2223（Sym022）是一种新型LAG-3单克隆抗体。派安普利单抗是一种程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂。在晚期黑色素瘤患者中，PD-1和LAG-3的双重阻断已显示出抗肿瘤活性。本研究是一项开放标签的Ⅰ期研究，旨在探讨TQB2223联合派安普利单抗治疗晚期肿瘤（NCT05894421）的疗效。本文报告了复发或难治性（RR）淋巴瘤患者的初步分析结果。
方法：本研究包括剂量递增组和剂量扩展组。纳入标准包括：年龄≥18岁，东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为0～1分，以及经标准治疗失败或无有效治疗的晚期肿瘤患者。符合条件的患者接受TQB2223（剂量递增：5 mg/kg、10 mg/kg和600 mg）联合固定剂量派安普利单抗（200 mg）的治疗，每21天一个周期，每3周给药一次（Q3W），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。剂量递增组采用“3+3”设计。主要终点是两组的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）和初步抗肿瘤活性。次要终点包括安全性和药代动力学（PK）。
结果：截至2024年6月20日，共纳入21例RR淋巴瘤患者，包括14例霍奇金淋巴瘤（HL）患者、2例原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）患者、2例弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者、2例NK/T细胞淋巴瘤患者和1例湿疹样结核瘤患者。中位年龄为35岁，13例患者为男性。15例患者ECOG PS评分为1分。11例患者的Lugano分期为IV期。中位既往治疗次数为3次（四分位距：2～4次）。在14例HL患者中，12例既往接受过抗PD-1/L1治疗，7例既往接受过Brentuximab vedotin治疗。每个剂量水平纳入3例患者，未发现剂量限制性毒性（DLT）。
最常见的治疗中出现的不良事件（TEAEs）包括甲状腺功能减退症（42.86%）、甲状腺功能亢进症（28.57%）、高三酰甘油血症（28.57%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（28.57%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（19.05%）、淋巴细胞计数减少（14.29%）、高胆固醇血症（14.29%）、高尿酸血症（14.29%）、发热（14.29%）、皮疹（14.29%），其中大多数TEAEs为1~2级。2例患者（9.52%）报告了≥3级TEAEs，分别为血细胞减少和肺炎。未发生死亡事件。
给药后，药时曲线下面积（AUC）从5 mg/kg增加到10 mg/kg时呈比例增加。TQB2223的消除缓慢，半衰期（t1/2）为147～351小时。多次给药后无蓄积。600 mg剂量水平与10 mg/kg剂量水平具有相似的药代动力学参数和受体占有率（RO）。基于耐受性、PK和RO，确定TQB2223注射液600 mg联合派安普利单抗200 mg Q3W为RP2D。
所有淋巴瘤患者的中位随访时间为7个月，总缓解率（ORR）为52.38%，疾病控制率（DCR）为80.95%，中位无进展生存期（mPFS）和中位缓解持续时间（mDOR）均未达到（NR），6个月PFS率和DOR率分别为88.54%和100%。12例既往接受过抗PD-1/L1治疗的HL患者的中位随访时间为2.6个月，ORR为50%，DCR为83.33%，mPFS和mDOR均为NR，6个月PFS率为100%；2例PMBCL患者的ORR为100%。
结论：TQB2223联合派安普利单抗在淋巴瘤患者中总体安全、耐受性良好，并显示出令人鼓舞的疗效，尤其是在已接受过包括抗PD-1/L1在内的广泛前期治疗的HL患者中。已制备TQB2223和派安普利单抗的复方制剂，并计划开展更多临床研究。
03
《肿瘤瞭望-血液时讯》：本次您的两项研究都关注了复发或难治性淋巴瘤的免疫治疗联合策略。请问您认为在临床实践中实施这类新型联合疗法时会面临哪些挑战？未来淋巴瘤的免疫治疗将会有哪些新的发展方向？
蔡清清教授：实施新型免疫治疗联合策略面临以下主要挑战：1）患者异质性：复发或难治性淋巴瘤患者的免疫微环境复杂，导致疗效预测和患者筛选困难。不同亚型的淋巴瘤对免疫治疗的反应存在差异，且在PD-1抑制剂一线治疗失败后重新启动免疫治疗的疗效是否受到影响，这一问题仍需进一步探讨。2）不良反应管理：免疫治疗联合，特别是双重免疫治疗，可能带来免疫相关副作用（irAEs）的叠加效应，是研究者在临床实践中需要高度重视的问题，并采取密切监控和管理措施。
未来，淋巴瘤免疫治疗的发展可聚焦于以下方向：1）新型靶点的开发与应用，如LAG-3、SIRPα和TIGIT等免疫检查点，以及其他分子靶向药物的开发，通过多靶点联合阻断来进一步提升疗效；2）个性化治疗的推进，利用基因组测序或单细胞转录组测序等多组学技术，精准分析患者的肿瘤免疫微环境和分子特征，从而优化个性化治疗策略；3）通过调控肿瘤微环境，增强免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力，例如结合代谢调控或靶向治疗等手段，以提高抗肿瘤免疫反应。
蔡清清 教授
中山大学附属肿瘤医院
中山大学附属肿瘤医院大内科副主任，教授，主任医师，博士生导师
教育部长江学者特聘教授
中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专委会主任委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专委会主任委员
广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长
广东省精准医学应用学会淋巴瘤专委会主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委
中华医学会肿瘤学分会青年学组副组长
近五年以通讯作者(含共同)在Lancet haematology、Blood、SignalTransduction and Targeted Therapy、ClinicalCancer Research、Leukemia等国际权威杂志发表SCI论文20余篇。主持国家自然科学基金共5项，包括国家自然科学基金重点项目一项、面上项目三项，及科技部重点研发课题。以第一完成人获2023年度广东省科技进步奖一等奖、2022年度第七届医学家年会”十大医学菁英专家”等
来源：肿瘤瞭望