EMBO Reports丨郭斐、房居高联合发现STING通过非干扰素相关机制调控内源性逆转座基因“跳跃”新功能

摘要：LINE-1 是人类基因组中占比约 17% 的逆转座子，也是目前已知唯一能自主进行逆转座（通过 RNA 中间体在基因组内移动）的遗传元件。其 “ 跳跃 ” 行为可导致基因组损伤，与癌症、衰老相关疾病发生密切相关。因此，解析细胞对 LINE-1

LINE-1 是人类基因组中占比约 17% 的逆转座子，也是目前已知唯一能自主进行逆转座（通过 RNA 中间体在基因组内移动）的遗传元件。其 “ 跳跃 ” 行为可导致基因组损伤，与癌症、衰老相关疾病发生密切相关。因此，解析细胞对 LINE-1 的调控机制，对维持机体遗传和免疫稳态有重要的生理意义。

2025 年 8 月 18 日，中国医学科学院病原生物学研究所郭斐课题组联合首都医科大学附属同仁医院房居高团队在 EMBO Reports 上在线发表题为

STING inhibits LINE-1retrotranspositionthroughsorting ORF1p to lysosomes for degradation的研究论文。该研究报道了 STING 以一种 cGAS 和干扰素不依赖的方式，与 LINE-1 ORF1p 发生相互作用，并一同从内质网迁移至高尔基体，最终到达酸性溶酶体进行降解，从而抑制内源性逆转座子 LINE-1 过度活跃的相关机制。

STING 在进化上高度保守，其同源物存在于细菌、黑腹果蝇和海葵中。然而，介导干扰素（ IFN ）应答的 CTT 结构域仅存在于脊椎动物和哺乳动物的 STING 中。祖先 STING 蛋白没有 CTT ，但仍能结合 CDNs 。蝙蝠的 STING 蛋白关键残基 S358 发生突变，因此 IFN 诱导活性较低，但可通过诱导自噬抵御病毒感染。事实上，除了 IFN 信号通路，哺乳动物 STING 还被报道可调节自噬、细胞死亡和细胞稳态，这些功能均独立于 IFN 诱导。这些都提示着， STING 在生物体进化过程中一定具有诱导干扰素以外更加保守和重要的生理功能。因此，本研究通过对 STING 敲除的 THP1 细胞系进行总 RNA 测序，进一步探索 STING 未知的生物学功能。分析测序结果显示，在 STING 缺失的细胞系中，多种内源性逆转座元件的 RNA 水平上调。

LINE-1 是人类基因组中唯一具有自主转座能力的转座子。内源性逆转座元件的活跃在胚胎和神经系统发育早期有重要作用，但在体细胞中，异常活跃的内源逆转座会对基因组的稳定性带来极大威胁。正常体细胞中通过表观遗传调控（如 DNA 甲基化、组蛋白修饰）严格调控其表达和活跃。但在衰老、癌症、基因组损伤等状态下，这种抑制被解除，导致 LINE-1 mRNA 大量转录，其逆转录产生的 cDNA 中间体或未整合的线性 DNA 片段逃逸至胞质，形成“胞质异常 DNA ”，成为 cGAS -STING 通路的潜在活化因素，产生慢性炎症反应，与衰老相关分泌表型以及多种自身免疫病相关。

在本研究中，通过过表达和敲低 STING 的方式，利用 LINE-1 逆转座报告系统，确证了 STING 对 LINE-1 逆转座活性的调控作用。进一步通过突变 STING 干扰素相关活性位点（ S358A 和 S366A ）以及截短 CTT 结构域，以及敲除 cGAS 或 TBK1 等方式，发现 STING 调控内源逆转座不依赖于 cGAS 及干扰素的产生，而需要 STING ER 定位、二聚化等活性区域。

通过观察 STING/ORF1p 复合物在细胞内的定位，发现其随着 STING 发生 Trafficking ，经内质网 - 高尔基体复合体（ ERGIC ）到达高尔基体。结合溶酶体抑制剂以及蛋白酶体对 STING 抑制 LINE-1 逆转座的影响，发现 STING 通过溶酶体途径对 LINE-1ORF1p 进行降解。进一步对 STING 诱导自噬相关分子进行沉默（ ATG5 、 ATG9a 、 ULK1 、 Beclin1 、 P62 等）结合 LC3II 共定位实验，发现 STING 抑制 LINE-1 逆转座不依赖于自噬反应。通过突变 STING 溶酶体相关基序 E282A/D283A ，结合免疫荧光，发现 STING 与 ORF1p 复合物被分选到 Rab7 和 LAMP1 阳性溶酶体进行降解。这项研究不仅拓展了对STING生物学功能的理解，更有助于我们认识cGAS-STING通路对于生命早期进化的重要意义，也为LINE-1异常活化相关疾病的治疗提供了新的思路。