摘要：以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫疗法为肿瘤的治疗带来了深刻的变革，然而由于免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的存在，ICI疗法在免疫“冷”肿瘤中的疗效仍不尽如人意，患者所产生的耐药性也为治疗获益带来了挑战。

引言：

以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫疗法为肿瘤的治疗带来了深刻的变革，然而由于免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的存在，ICI疗法在免疫“冷”肿瘤中的疗效仍不尽如人意，患者所产生的耐药性也为治疗获益带来了挑战。

调节性T（Treg）细胞是免疫抑制性TME中的重要组成部分，尽管其仅占CD4+ T细胞群的5-15%，但在正常免疫系统中，Treg细胞强大的免疫抑制能力对防止自身免疫、限制炎症发展和维持局部免疫稳态至关重要。然而在TME中，受招募而来的Treg细胞将介导肿瘤外周免疫耐受，显著促进肿瘤的发生发展。数据显示，多种实体瘤中的Treg细胞浸润与患者的不良预后呈负相关，而Treg细胞/CD8+ T细胞的低比值往往预示着患者的有利预后。

基于此，Treg细胞已成为肿瘤免疫治疗领域中被寄予厚望的治疗靶标，然而由于Treg细胞在全身免疫稳态中重要性，以及其与传统CD4+ T细胞生物学特性的相似性，特异性靶向肿瘤浸润性Treg细胞仍是学界的棘手难题。

近日，国际学术顶刊Nature Reviews Cancer（IF: 66.8）刊文对Treg细胞进行了综述。文章介绍了肿瘤浸润 Treg 细胞的表型与功能异质性，参与抑制抗肿瘤免疫的作用机制，被TME招募并参与代谢重编程的过程，以及靶向肿瘤浸润Treg细胞的最新进展与主要挑战，文章主要内容整理如下，以期为临床诊疗带来新的思路。

肿瘤浸润Treg细胞的表型和功能异质性

在卵巢癌、乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、肾癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌和结直肠癌等多种癌症类型中，相较于CD8+ T细胞数，Treg细胞数的上升与肿瘤进展和患者生存不佳密切相关。然而在部分乳腺癌、结直肠癌和卵巢癌患者中，Treg细胞数的上升会提示更佳的预后。造成这一矛盾现象的原因众多，其中最重要的就是肿瘤浸润Treg细胞的多样性——肿瘤浸润Treg细胞并非表型和功能一致的群体，通过其特异性标志物识别异质性意义重大。

根据激活状态、抑制能力和标志物表达情况，Treg细胞亚群可以分为以下四类：静息Treg细胞（图1a）、效应Treg（eTreg）细胞（图1b）、促炎性Treg细胞（图1c）和滤泡调节性T（TFR）细胞（图1d）。

图1. 肿瘤浸润Treg细胞的表型和功能异质性

静息Treg细胞通常表现为CD45RA+且CD25低表达，而高表达CTLA4、TIGIT以及CD25的eTreg细胞则抑制性更强，与不良预后存在显著相关性。在稳态条件下，转录因子IRF4和BATF对于调控eTreg细胞的抑制功能，以及激活eTreg细胞亚群至关重要。促炎性Treg细胞可产生干扰素-γ，可能与良好预后相关。根据促炎性Treg细胞FOXP3表达的保留与否，可将其进一步分为外周Treg（exTre）细胞或脆弱Treg细胞。TFR细胞是BCL6+ Treg细胞亚群，富集于肿瘤相关三级淋巴结构中，与极强的抑制功能相关。

Treg细胞免疫抑制的作用机制

Treg细胞可高表达免疫检查点分子，例如CTLA-4、LAG3、TIGIT和PD-1等，在TME中尤甚。一般情况下，效应CD4+和CD8+ T细胞通过表达免疫检查点分子介导免疫逃逸，而ICI疗法通过阻断这一过程从而重新激活免疫反应。然而，由于上述分子同样表达于Treg细胞，因此其在ICI发挥抗肿瘤效应中的作用不可忽视。

在TME中，Treg细胞可通过多种机制介导免疫抑制。部分机制依赖于Treg细胞与经典T细胞或CD8+ T细胞等抑制靶标之间的直接相互作用，另有一些机制并不依赖于Treg细胞间的直接接触，而是通过可溶性分子信号传导或树突状细胞等间接机制发挥作用。

例如，表达共抑制受体以减少树突细胞的共刺激（图2a），通过IL-2螯合防止细胞分化（图2b），激活效应T细胞亚群进而催化免疫抑制分子表达（图2c），表达抑制性细胞因子（图2d），或直接转运细胞毒分子（图2e）等。

图2. Treg细胞抑制功能的主要作用机制

招募和适应性代谢重编程

TME是招募Treg细胞的重要场所，肿瘤细胞自身、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs)以及癌症相关成纤维细胞所表达的趋化因子，在Treg细胞表面趋化因子受体的介导下，可共同驱动Treg细胞向肿瘤组织的定向迁移。例如，CCR4可能是选择性耗竭或拮抗eTreg细胞的理想靶点之一，在多种癌症类型中，CCR4在肿瘤浸润Treg细胞的特别抑制性亚群上均存在相对高表达。研究表明，在黑色素瘤患者中应用CCR4抗体可以选择性地耗竭高度抑制性CCR4+ eTreg细胞，从而增强抗肿瘤免疫。

CCR8也是泛癌种内肿瘤浸润Treg细胞的高度特异性标志物之一，约50%的肿瘤浸润Treg细胞表达CCR8，同时CCR8也是更具活化性表型的高度抑制性 Treg 细胞群的标志物，这凸显了其作为治疗靶点的重要性。研究显示，将CCR8作为耗竭治疗的靶点可导致肿瘤消退，并使肿瘤浸润Treg细胞的特异性丧失，且安全性可控。然而，这一策略无法抑制Treg细胞向肿瘤组织的定向迁移，这提示CCR8可能是Treg细胞获得抑制功能后的下游靶点。

然而值得注意的是，以营养匮乏、乏氧、高乳酸和高脂肪酸为特点的TME并不适合正常细胞的生存，因此肿瘤浸润性Treg细胞对代谢方式进行了重编程。与效应T细胞相比，Treg细胞具有不同的代谢特征，使得其可以利用TME中抑制效应T细胞功能的代谢物，而维持自身的功能。

在正常情况下，效应T细胞的功能严重依赖于糖酵解反应，而葡萄糖在TME中相对稀缺。在FOXP3介导下，通过抑制PI3K-AKT-mTORC1信号通路和MYC，肿瘤浸润Treg细胞的能量供应可以从糖酵解转换为氧化磷酸化（OXPHOS）。由于肿瘤细胞和效应免疫细胞所具有的高度糖酵解活性，TME中的乳酸大量积累，而Treg细胞可以利用脂肪酸和乳酸为三羧酸循环提供能量，同时，FOXP3还可上调肿瘤浸润Treg细胞利用脂肪酸的能力。因此，在TME中，Treg细胞相对于效应T细胞存在巨大的代谢优势。另有研究显示，高浓度的乳酸可以抑制效应T细胞在TME中的功能，然而FOXP3可以减少糖酵解、诱导OXPHOS并增加NAD/NADH比例，因此Treg细胞对乳酸介导的抑制具有抵抗力。

图3. 肿瘤浸润调节性T细胞的代谢重编程和适应

通过代谢重编程，肿瘤浸润Treg细胞被招募至TME后可以更好地适应环境，并在功能性上压制效应T细胞。也正是由于这一独特代谢方式的存在，针对肿瘤浸润Treg细胞开发特异性治疗策略成为了可行的思路之一。敲除Treg细胞中的乳酸转运蛋白MCT1，可削弱其抑制功能并增强抗PD-1疗法的效果。但是需要注意的是，利用小分子抑制剂靶向代谢靶点可能会对非肿瘤组织中表达相同靶点的正常细胞产生严重影响。由于代谢途径通常固化且高度保守，寻找将抑制作用集中于肿瘤浸润Treg细胞的方法可能非常具有挑战性。因此，在探索新的代谢靶点时，应谨慎确保治疗剂量优化以避免脱靶效应。

总结与展望

综上所述，Treg细胞是免疫稳态的关键调节者和避免自身免疫不可或缺的屏障，同时由于其在肿瘤免疫逃逸中扮演的特殊角色，因此也是肿瘤治疗的重要突破口。靶向Treg细胞疗法与生物学行为息息相关，其中部分治疗方法已经显示出治疗潜力。例如，针对肿瘤浸润Treg细胞重编程，通过激动或拮抗共刺激或共抑制受体促进其促炎表型转变、失去抑制能力或减少增殖能力（图4a）；使用促进抗体依赖性细胞毒性或抗体依赖性细胞吞噬作用的抗体靶向CD25、CTLA-4或TIGIT，促进肿瘤浸润Treg细胞或高度抑制亚群的特异性耗竭（图4b）；阻断参与Treg细胞招募的趋化因子受体，抑制Treg细胞向肿瘤的定向浸润（图4c）等。

图4. 肿瘤浸润Treg细胞的治疗发展方向

尽管将上述发现转化为行之有效的临床策略疗法仍需长期研究，但坚持从基础与转化双重视角审视肿瘤浸润性Treg细胞对推动肿瘤治疗发展至关重要。在未来，选择性靶向肿瘤浸润性Treg细胞这一创新治疗路径，或将为提升肿瘤治疗获益带来新的变革。

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考。

审批编号：CN-167000

有效期：2025-12-02

「 参考文献」

1.Imianowski C J, Chen Q, Workman C J, et al. Regulatory T cells in the tumour microenvironment[J]. Nature Reviews Cancer, 2025: 1-20.

撰写：Babel

审校：Babel

排版：Atai

执行：Atai

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来源：医脉通一点号