摘要：在过去几十年里，免疫介导的关节疾病（如类风湿性关节炎和银屑病性关节炎）的药物治疗取得了显著进展；然而，治疗耐药性的关节炎仍然是一个主要的临床挑战。为了应对治疗效果不足的问题，需要进一步研究非响应的潜在机制和模式。
在过去几十年里，免疫介导的关节疾病（如类风湿性关节炎和银屑病性关节炎）的药物治疗取得了显著进展；然而，治疗耐药性的关节炎仍然是一个主要的临床挑战。为了应对治疗效果不足的问题，需要进一步研究非响应的潜在机制和模式。
随机对照试验通常报告关节计数的汇总数据，其依据的假设是所有关节对特定免疫抑制剂的反应相似。但新兴数据表明，治疗反应在炎性关节疾病之间有所不同。
一项2025年的欧洲队列观察研究，针对银屑病性关节炎（PsA），调查了TNF抑制剂在28个关节中的每个关节的反应。在上肢，近端关节（肩部和肘部）的滑膜炎消退率高于腕关节。在手部，尺侧指（无名指和小指）改善最大，而腕关节和中指关节的反应最差。这种反应模式在后续研究中得到了证实，该研究涉及同一队列患者使用IL-17抑制剂。尽管这种反应模式在左右两侧关节中都观察到，但TNF和IL-17抑制剂在右侧关节中的反应低于左侧关节。有趣的是，PsA中最常受影响的关节，即腕关节、膝关节以及食指和中指的掌指关节和近端指间关节，似乎对治疗的反应也较慢。这些关节也是类风湿性关节炎（RA）中最常涉及的关节之一，并且在整个病程中容易反复肿胀。这些发现表明，局部因素可能有助于关节炎症的发展和持续。一个潜在因素是机械应力；对手部的生物力学研究表明，食指（第二指）和尤其是中指（第三指）施加最大的单个屈曲力和握力，而尺侧指（第四和第五指）则较弱。腕骨在稳定手部运动中起关键作用，通过形成近端横弓来支撑手指的纵弓，这说明在手部使用过程中有高压传递到腕部。此外，由掌骨和指骨长度产生的杠杆效应将指尖的力至少放大了十倍，与掌骨基部相比。相应地，提供最大力量的手指-中指-进化为最长的手指。
然而，手部自身免疫性和自身炎症性关节炎以及骨关节炎的关节受累模式不同，表明导致关节受累的机械力和致病途径在不同疾病之间有显著差异。膝关节骨关节炎中的有趣发现表明，由于直立行走导致的生物力学进化变化与疾病易感性之间存在联系。风险变异在人类膝关节软骨细胞中特别多变的遗传因素富集，与其他情况相比，这些变异显示出正负两种生物力学效应（拮抗多效性）。这些变异的有害效应可能在进化上是可以容忍的，但可能因现代因素如肥胖和寿命延长而加剧。同样，人类手部特定形态和功能的进化以及相关的生物力学和应变变化可能放大了疾病特异性的致病机制。例如，指甲、指伸肌腱和指骨连接在远端指间关节的紧密连接可能有利于银屑病关节炎的发展，增加第二和第三远端指间关节的生物力学应变，导致病情恶化。
在胚胎肢体发育过程中，特定部位激活的信号通路随着时间进化而形成特异性关节功能的解剖结构。HOX基因的调控决定了每个指节的生长和形态，这一过程随着时间的推移进化以适应每个指节的特定生物力学功能。成年滑膜成纤维细胞中维持关节特异性的HOX基因表观遗传和转录调控。在成年组织中，HOX基因继续调节与胚胎肢体发育相关的信号通路，如Wnt信号通路，但也参与调节与炎症相关的信号通路，如通过Janus激酶（JAK）-信号转导和转录激活因子（STAT）途径的IL-6信号通路。HOX基因对结构和炎症信号通路的影响可能与滑膜炎的关节特异性特征相关；例如，从类风湿性关节炎患者手腕获得的滑膜样本比从肘部、肩部或膝盖获得的样本具有更高的滑膜炎评分和更多的免疫细胞浸润。这些差异可能解释了对特定通路抑制剂治疗反应的差异。
在对不同作用机制的药物进行的随机对照试验的事后分析中，研究者们探讨了这一问题。在RA患者中，来自ORAL Standard和ORAL Strategy试验的数据再分析显示，接受阿达木单抗治疗的患者在IV和V指上的反应比在桡侧手指上更明显，而托法替布治疗组的这种模式不太明显。在ORAL Start试验的数据中，与甲氨蝶呤相比，接受托法替布治疗的患者在特定关节的反应存在差异。与手部关节相比，足部关节的肿胀在3、6和12个月时对甲氨蝶呤的反应优于托法替布。然而，尽管在足部有更好的临床结果，但使用甲氨蝶呤的患者在足关节的放射学进展比使用托法替布的患者更明显。尽管足关节在类风湿性关节炎中总体上较少受到影响，但早期侵蚀通常出现在第三到第五跖趾关节。主要涉及足部其他关节的患者可能是具有潜在较差治疗反应的类风湿性关节炎亚组，这一假设在2024年的文章也得到了数据的支持。数据显示，根据疾病活动综合评估处于缓解状态的类风湿性关节炎患者中，25-36%的人仍然有活跃的足部滑膜炎。这些研究共同表明，解剖部位特异性的反应模式可能因免疫抑制机制的不同而变化。进一步研究这一假设将需要在治疗过程中从不同部位获取连续活检样本，以将临床反应与特定关节的转录组和表观基因组特征相关联，最终为该领域的精准医学铺平道路。关节局部机械负荷和应变的差异可能影响炎症的发生和持续，强调了在难治性关节炎管理中纳入个体化、部位特异性的非药物治疗干预的重要性。
DAS28可以用来评估关节的严重程度及关于治疗反应。但仍需要进一步的研究来捕捉关节受累模式的全貌，这可以提供有关潜在慢性关节炎病理生理机制，并指导更有效的治疗策略。针对特定位置的关节炎研究还涉及对近端关节（如肩关节和髋关节）临床评估的未被充分认识的挑战。理想情况下，研究应纳入影像数据，以确认特定关节部位滑膜炎的存在和严重程度，从而提高观察者间的一致性。此外，区分炎症过程与原发性和继发性（炎后）退行性变化仍然是一个重大限制。转化研究面临进一步障碍，原因是同一患者不同关节位置匹配滑膜组织样本的有限可用性；这些样本对于直接比较各关节间的分子机制至关重要。没有这些配对样本，区分关节特异性病理和可能影响疾病进展的患者特异性因素是困难的。
总之，生物力学、进化力量与特定风湿病发病机制之间的复杂相互作用。重要关节位置在评估治疗效果时常常被低估为一个关键因素。深入理解这种复杂相互作用的分子基础对于开发针对药物和非药物干预的部位特异性策略至关重要，特别是对于难治性关节炎。
参考文献
1.Ciurea A,Ospelt C.Location-specific treatment of chronic inflammatory joint disease. Nat Rev Rheumatol. 2025,21:507-508.
Ciurea, A. et al. Differences in the response to TNF inhibitors at distinct joint locations in patients with PsA: results from nine registries. Arthritis Res. Ther. 2025,27:18 .
3. Ciurea, A. et al. Joint-level responses to tofacitinib and methotrexate: a post hoc analysis of data from ORAL Start. Arthritis
Res. Ther. 2023,25:185.4. Heckert, S. L. et al. Joint inflammation tends to recur in the same joints during the rheumatoid arthritis disease course. Ann. Rheum. Dis.2022,81:169–174.
5. Elhai, M. et al. The long non-coding RNA HOTAIR contributes to joint-specific gene expression in rheumatoid arthritis.
Nat. Commun.2023,14:8172 .
医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。
来源：医脉通风湿汇一点号