摘要：耐药机制：抗VEGF治疗（AVA）诱导缺氧环境。长期使用抗VEGF抗体（AVA）导致肿瘤缺氧（Hypoxia）。缺氧激活缺氧诱导因子1亚基α（HIF1α），进而上调DNMT3a（DNA甲基转移酶）。DNMT3a甲基化BRCA1相关RING域蛋白1（BARD1）
本期配图来自2025年9月3日发表在
Cell Reports Medicine(IF 10.6)上的文章《Epigenetic modulation of BARD1 to enhance antiVEGF therapy》 [1]图1 对抗AVA治疗耐药机制[1]
图解
耐药机制：抗VEGF治疗（AVA）诱导缺氧环境。长期使用抗VEGF抗体（AVA）导致肿瘤缺氧（Hypoxia）。缺氧激活缺氧诱导因子1亚基α（HIF1α），进而上调DNMT3a（DNA甲基转移酶）。DNMT3a甲基化BRCA1相关RING域蛋白1（BARD1）基因启动子区域，导致BARD1表达沉默，并最终导致肿瘤细胞新血管生成增多，进而形成低氧、低pH的抑制性肿瘤免疫微环境，满足其快速增殖的需要。
抗耐药机制：靶向去甲基化治疗策略。使用脂质体递送的dCas9-TET1-sgBARD1系统（DOPC-dCas9-TET1-sgBARD1），其中dCas9是无切割活性的Cas9，用于靶向定位；TET1是去甲基化酶，催化甲基胞嘧啶转化为羟甲基胞嘧啶，实现去甲基化；sgBARD1可引导RNA，特异性靶向BARD1启动子。该系统使BARD1启动子去甲基化，恢复BARD1表达。BARD1表达恢复后，抑制血管生成，从而增强抗VEGF治疗的敏感性，克服耐药增强抗肿瘤疗效。
背景补充
抗血管内皮生长因子（Anti-VEGF）疗法已被广泛应用于多种癌症的治疗。它通过阻断VEGF信号通路，抑制肿瘤新血管的形成，从而“饿死”肿瘤。然而，该疗法面临耐药困境，患者常出现治疗失败和疾病进展。全基因组甲基化阵列分析表明，AVA耐药与广泛的甲基化改变相关，而5-氮杂胞苷（Azacytidine, Aza）等去甲基化药物处理可以逆转这些改变。Aza处理后的肿瘤中BARD1表现出甲基化水平显著降低，同时mRNA和蛋白表达水平显著升高。脂质体包裹的dCas9-TET1-sgBARD1系统能特异性降低BARD1启动子的甲基化水平，恢复BARD1的表达，单独用药即可显著抑制肿瘤生长。BARD1为克服抗VEGF耐药提供了新的潜在靶点和一种极具前景的精准联合策略，有望未来应用于癌症的治疗中，延长药物有效时间，改善患者预后。
参考文献：
Emine Bayraktar, Cristian Rodriguez-Aguayo, et al.Epigenetic modulation of BARD1 to enhance antiVEGF therapy. Cell Reports Medicine6, 102329. Published 2025 Sep 3. doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102329
编辑：Luna
排版：Luna
执行：KIKI
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来源：迎彤聊育儿
