摘要：澳大利亚的科研团队开展了一项利用患者来源的肿瘤类器官（PDTOs）进行预测性药物测试的临床研究。该研究旨在建立利用肿瘤类器官进行体外预测性药物测试的统一框架，以便更精准地预测转移性结肠癌患者对标准治疗方案的反应，为其个性化治疗提供更可靠的依据。相关研究结果[1
澳大利亚的科研团队开展了一项利用患者来源的肿瘤类器官（PDTOs）进行预测性药物测试的临床研究。该研究旨在建立利用肿瘤类器官进行体外预测性药物测试的统一框架，以便更精准地预测转移性结肠癌患者对标准治疗方案的反应，为其个性化治疗提供更可靠的依据。相关研究结果[1]已在《Cell Reports Medicine》（影响因子IF=14.3）公开发表。这一创新试验，有望构建标准治疗新框架，开辟患者个体化治疗新路径。
肿瘤异质性，是肿瘤所特有的特征。肿瘤异质性可以表现在多个层面，包括肿瘤细胞的遗传变异、表观遗传学改变、基因表达谱的差异以及蛋白质表达和功能上的不同。
这种异质性使得肿瘤对治疗的响应可能不一致，有些肿瘤细胞可能对特定治疗具有抗性，而其他细胞则可能对同一治疗敏感。也就是说，即便身患同一癌种，由于肿瘤异质性及疾病进程的差异，不同患者的具体用药和治疗方案也有所不同。
因此，理解和研究肿瘤异质性对于开发针对个体患者的个性化治疗策略至关重要。
随着类器官技术的出现，尤其是在体外可以更好地反映体内肿瘤异质性的“患者来源的肿瘤类器官”（PDTOs）模型的出现，为肿瘤个体化治疗提供重要信息，加速了医学界对如何高效解决肿瘤患者个体化治疗需求的研究进程。
然而，很少有前瞻性研究试图定义PDTOs预测检验的分类标准，并且基于独立患者队列的PDTOs预测准确性验证研究也很少。
近日，来自澳大利亚沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所（Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Parkville, Victoria, Australia）、墨尔本大学（University of Melbourne）以及多家科研、医疗机构合作，开展了一项利用患者来源的肿瘤类器官（PDTOs）进行预测性药物测试的临床研究，旨在建立一种利用PDTOs进行体外预测性药物测试的统一框架，以更精准地预测转移性结直肠癌患者对标准治疗方案的反应，为其个性化治疗提供更可靠的依据。
△ 基于患者来源肿瘤类器官预测转移性结直肠癌标准治疗的统一框架，为患者个体化治疗提供新策略。
该研究表明，肿瘤类器官技术的进步有望指导常规癌症治疗的使用，补充靶向治疗的基因组检测。对于转移性结直肠癌患者而言，PDTO测试的主要应用潜力集中在一线和二线治疗选择，这将为早期患者治疗提供最大的获益机会，帮助医生找到更合适、更有效的治疗药物和方案。
01
肿瘤类器官药物检测准确性达85%
试图搭建患者标准治疗的统一框架
结肠直肠癌（carcinoma of colon and rectum，俗称“大肠癌”），是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌。
作为全球癌症相关死亡的第二大原因，尽管可以选择的治疗方式越来越多，但肿瘤异质性反应仍然是改善转移性结直肠癌（mCRC）患者结局的主要挑战，预测治疗效果的临床手段相对有限。
利用患者来源的肿瘤类器官（PDTOs），从患者新鲜的肿瘤组织样本中衍生而来，能精准反映原始肿瘤的组织学和基因组特征，是一种预测治疗益处的很有前途的方法，非常适合高通量药物测试。
△ 该研究实验的图形概要，表明利用PDTO药物测试可以为转移性结直肠癌的多种标准治疗提供预测信息。
通过在澳大利亚墨尔本四家医院提取的数据来看，从新诊断或转移性结直肠癌患者中前瞻性收集到肿瘤组织以生成肿瘤类器官成功率高达81.1%。（如图所示）
△ 表单呈现出从167例CRC患者收集到了169份CRC组织样本（原发肿瘤149份，转移性疾病20份）简单情况。利用低粘度基质（LVM）悬浮培养方法，构建PDTO的总体成功率达到81.1%（169 例中的 137 例）。
结果表明，对于患者的不同性别、诊断年龄、肿瘤分期、原发肿瘤部位、分级等对构建肿瘤类器官的成功率影响不大。
△ 在低粘度基质（LVM）培养条件下生长的PDTO被证实与原始肿瘤的组织学和基因组特征相似。
基于高通量成像平台，试验还对82名具有可治疗、随访数据的患者的84个PDTO模型进行了药物敏感性测试。标准药物测试浓度范围包括患者相关药物浓度（Cmax）。PDTOs培养3天后给药，然后连续7天观测图像，基于尺寸量化PDTOs活性。
结果显示，对于所有单药和联合治疗药物，不同患者来源的PDTOs药物敏感性差异很大。同一名患者两个不同部位肿瘤来源的PDTOs，其药敏结果显示出很强的相关性。
△ 在 ACCORD-CRC 和 TRACC 登记处登记的 I-IV 期 CRC 患者的 PDTO 药物敏感性。
PDTO的药物反应预测与患者的临床结果高度相关，24个治疗中有24个一致。在11个匹配的PDTO预测敏感性的治疗中，10个与临床受益相关，1个不相关；在18个PDTO预测耐药性的治疗中，14个没有临床受益，4个有临床受益。
因此，分类的准确性为82.8％（95％置信区间[CI] = 64.2％-94.2％），敏感性（真阳性率）为71.4％，特异性（真阴性率）为93.3％（p非信息率（NIR）的二项式检验）。PDTO采集到治疗的中位数时间为9周（范围为2-53周），该时间窗口与测定准确性之间没有关联。
根据PDTO药敏测试结果，结合AGITG FORECAST-1队列和接受姑息治疗的社区患者（27名患者，39个可评估治疗），PDTO测试达到了84.6%的预测准确率，66.7%的敏感性，95.8%的特异性，82.1%的阴性预测值（NPV）以及90.9%的阳性预测值（PPV）。
与“抵抗性”PDTO预测相关的治疗导致患者的无进展生存期（PFS）明显较差，相比之下，“敏感性”PDTO预测的患者的PFS表现更好。
△ AGITG FORECAST-1 研究确定基于 PDTO 的疗效预测在三线或后期 mCRC 治疗环境中的可行性。
试验通过对结直肠癌患者进行肿瘤类器官体外模型的一线治疗和二线治疗的肿瘤药物测试，较为全面地预测了mCRC患者对标准治疗方案反应的准确性和可行性。试验数据表明，利用PDTO进行前瞻性药物试验测试，有望为结直肠癌患者构建全新的标准治疗方案提供新思路和新框架，以期早日实现mCRC患者的个体化治疗。
02
7周范围内可生成检测结果
缩短从活检到药筛结果用时
此外，研究团队在试验过程中还发现，通过活检取样部位检查培养成功率，发现CRC肝转移是最佳位置，成功率为 75.0%（12例/16例），而其他部位转移的成功率为 50.0%（7例/14例）。
AGITG FORECAST-1中强调的综合PDTO检测设置的一个局限性是从组织活检到药物筛选结果所需的时间。研究团队对独立的 AGITG FORECAST-1队列和接受姑息治疗的社区患者（27名患者，39名可评估治疗）进行了反应预测。
根据在 AGITG FORECAST-1活检样本中观察到的PDTO建立率和生长轨迹，这将使 68.8%（16名中的11名）CRC肝转移患者能够在7周的时间范围内生成检测结果，但只有 28.6%（14名中的4名）患者从其他部位转移。
△ 成功检测的AGITG FORECAST-1活检样本中PDTO的生长曲线。水平虚线表示测试PDTO以进行标准护理治疗所需的细胞数量，以减少检测窗口大小。垂直虚线表示PDTO检测开始时间，报告时间为7周。
PDTO测试的微型化，以缩短从组织活检到药物筛选结果的时间，为具有CRC肝转移的大部分患者实现了7周的周转时间，有望为患者个性化治疗“加码”，提升用药指导精准度、个性化、时效性。
总体而言，这个试验结果表明，PDTO测试对指导常规癌症治疗的使用和为mCRC患者选择治疗提供预测性信息具有潜力，并且在标准护理和靶向疗法的基因组测试方面具有补充作用。
03
肿瘤类器官预测性药物测试
带来患者个性化治疗新希望
患者来源的肿瘤类器官是一种前沿医疗技术，它利用患者自身的肿瘤细胞培养出与原肿瘤相似的生物学特性的细胞模型。这个创新的“试药替身”在抗癌药物研发和治疗中具有极高价值，特别是在高通量测试（High-throughput screening，HTS）中，它可以实现对大量药物候选分子进行快速、高效的筛选和评估。
由于每个患者的肿瘤都有其独特的基因和分子特征，使用患者来源的类器官进行药物测试，可以针对性地评估药物对该患者群体的疗效和安全性，提高药物研发的成功率。
通过对肿瘤类器官进行药物筛选，可以预测病人对不同化疗药物、靶向药物或免疫治疗药物的反应。这种预先的药物反应测试有助于避免那些可能无效或有害的治疗，并为个体化治疗方案的制定提供依据。
△ 随着对多能干细胞的深入研究，各种各样的类器官应运而生。其中，从患者肿瘤组织衍生的肿瘤类器官，更是为肿瘤个体化治疗开辟了新思路。
利用肿瘤类器官进行高通量药物筛选和药物测试，还可以为患者提供更精准、更有效的治疗方案，对改善肿瘤患者的治疗效果具有重要意义。医生可以为病人制定更加个性化的治疗方案，选择最有可能成功的治疗策略。
总之，肿瘤类器官的发展和新技术的不断涌现，为个体化医疗提供了强大的技术支持，有望在抗肿瘤药物筛选、药物毒性测试、肿瘤类器官生物库等方面展现出更大潜力，为肿瘤疾病机制研究、患者个性化治疗、助力新药研发等基础研究和临床诊疗产生更多积极影响。
Write in the last
写在最后
个性化抗癌药物离不开人们对疾病机制、致病靶点等的了解，而药物疗效则离不开准确的药物敏感性测试。癌症治疗是极其复杂的，肿瘤类器官的培养还有一定的提升空间。但随着肿瘤类器官得天独厚的技术优势逐渐展示，在探索肿瘤治疗更多未知领域的同时，科学家们将不断开发更多可行性、准确性、有效性的治疗策略，为广大肿瘤患者带去治愈希望。
参考文献：
[1] Tao Tan, Dmitri Mouradov, Margaret Lee, et al. Unified framework for patient-derived, tumor-organoid-based predictive testing of standard-of care therapies in metastatic colorectal cancer [J]. Cell Reports Medicine, 2023, 4(12): 101335.http://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101335
来源：九龙健康知识
