摘要：每一个新生命的降临，都承载着家庭无尽的喜悦与期盼。为了守护这份初生的美好，现代医学建立了一道至关重要的防线，新生儿筛查(Newborn Screening, NBS)。通过一滴小小的足跟血，我们得以窥见婴儿身体内微小的“警报”，从而在疾病造成不可逆转的伤害前进
每一个新生命的降临，都承载着家庭无尽的喜悦与期盼。为了守护这份初生的美好，现代医学建立了一道至关重要的防线，新生儿筛查 (Newborn Screening, NBS)。通过一滴小小的足跟血，我们得以窥见婴儿身体内微小的“警报”，从而在疾病造成不可逆转的伤害前进行干预。这套系统已成功运行数十年，挽救了无数孩子的健康和未来。然而，随着基因科技的浪潮以前所未有的速度席卷而来，一个更大胆、也更复杂的议题浮出水面：我们是否能做得更多？我们能否在生命之初，直接通读婴儿的“生命说明书”——他们的基因组，从而预见更广泛的健康风险？
这个引人深思的问题，正是9月5日在《Nature Medicine》上一篇重磅研究的核心。这篇题为 “Feasibility and clinical utility of expanded genomic newborn screening in the Early Check program”的研究，为我们揭示了一场规模空前的公共卫生实验的初步成果。研究人员不再满足于传统的生化指标筛查，而是直接对近两千名新生儿进行了基因组测序，试图绘制一幅更早、更全面的健康蓝图。这不仅仅是一次技术上的飞跃，更是一场深刻的实践探索，它迫使我们直面这样一个问题：当科技赋予我们前所未有的预知能力时，我们该如何运用它？这份提前到来的“人生说明书”，究竟是守护健康的福音，还是会打开一个充满未知与焦虑的潘多拉魔盒？
传统的“新生儿筛查”好比一位经验丰富的哨兵，它通过检测血液中的特定代谢物，来发现那些已经开始在体内“兴风作浪”的疾病信号。这套方法高效且成熟，但它的视野有限，只能捕捉到少数特定的、已有生化标志物的疾病。而新生儿基因组筛查 (genomic newborn screening, gNBS) 的构想则更为宏大，它希望成为一位能洞察未来的“预言家”。它的目标不是寻找疾病的“下游”产物，而是直接深入源头，阅读构成我们生命蓝图的DNA序列，从而识别出那些可能导致未来疾病的遗传变异。
这项研究，依托于美国北卡罗来纳州一个名为“早期检查”(Early Check) 的大型研究项目。其设计巧妙地利用了现有的公共卫生体系。当每个新生儿按常规进行足跟血采集后，那些剩余的、储存在滤纸上的干血斑(dried blood spots, DBS)，在征得父母的电子知情同意后，便被用于这项前瞻性的基因组研究。这种方式不仅避免了对婴儿的额外侵入性操作，也为大规模开展研究提供了现实的可行性。
研究人员设计了两套筛查方案供父母选择。第一套方案 (Panel 1) 是基础项，涵盖了169个与高“可操作性”(high actionability) 疾病相关的基因。所谓“可操作性”，指的是这些基因变异所导致的疾病，通常在生命最初的两年内就会出现，并且存在有效的早期干预或治疗手段。这确保了筛查出的信息具有明确的临床价值，而不仅仅是增加父母的焦虑。第二套方案 (Panel 2) 则是一个可选项，额外包含29个“潜在可操作性”的基因，这些基因相关的疾病可能治疗方案尚在探索中，但已展现出希望。数据显示，在参与的家庭中，高达82.9%的父母选择了为孩子同时进行这两套方案的筛查，这反映了公众对于获取更全面遗传信息的强烈愿望。
在8个多月的时间里，研究团队成功对 1,979名新生儿的干血斑样本进行了基因组测序。这一过程本身就是一项巨大的挑战，从数万封招募信件的寄送，到在线知情同意的获取，再到确保每一份微小的干血斑样本含有足量的、高质量的DNA用于测序，每一个环节都考验着项目的组织协调能力。最终93%的入组新生儿成功完成了筛查，这一数字证明了利用现有新生儿筛查样本进行大规模基因组测序，在技术上是完全可行的。然而，技术的可行仅仅是这场探索的起点，真正复杂而深刻的问题，隐藏在那些测序结果之中。
在1,979名看似健康的婴儿中，研究人员发现了50名（占比2.5%）携带了明确的致病性或可能致病性的基因变异。这意味着，每40个新生儿中，就有1个在生命之初就被识别出存在某种遗传病的风险。这个2.5%的数字，如同一块投入平静湖面的石头，激起了层层涟漪。它远高于传统新生儿筛查的阳性率，也预示着如果将该技术推广开来，每年将有成千上万的家庭会收到这样一份“特殊”的报告。
那么，这50个阳性结果具体是什么？仔细剖析这些数据，我们会发现情况比想象的更为复杂。其中，最常见的两种情况几乎占据了阳性结果的半壁江山。第一种是葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(G6PD deficiency)，俗称“蚕豆病”。这是一种相对常见的遗传病，在特定人群中患病率较高。虽然G6PD缺乏症确实可能在特定诱因下（如食用蚕豆、服用某些药物）引发严重的溶血性贫血，但对其进行普遍筛查的效用和成本效益，在医学界仍存在一些讨论。
更有趣的是第二种常见情况，一个在 MITF基因上的特定变异 (c.952G>A)。研究团队最初将MITF基因纳入筛查，是因为它的某些变异与一种名为瓦登伯革氏综合征(Waardenburg syndrome) 的罕见病有关，该病可导致听力障碍和色素异常。然而，筛查出的这个特定变异，实际上与瓦登伯革氏综合征无关，而是与成年后黑色素瘤(melanoma) 风险增加有关。这便构成了一个典型的“脱靶”发现(off-target result)。筛查的初衷是为了寻找一种儿童期疾病，结果却发现了一个成年的患癌风险。这立刻引发了一个伦理难题：我们是否有权，又是否应该，在一个人生命的起点就告知其未来可能面临的癌症风险？这对于一个新生儿家庭而言，是及时的提醒还是长达数十年的心理负担？
如果我们暂时排除G6PD缺乏症和 MITF基因这两种情况，整体的阳性率便会降至一个更低的水平——0.8%。这个数字或许更能代表那些传统意义上罕见但具有严重后果的、且有干预措施的遗传病。这0.8%的结果中，包含了多种可能对儿童健康构成严重威胁的疾病，例如遗传性听力障碍、内分泌紊乱、以及一些罕见的代谢病。正是这些发现，构成了新生儿基因组筛查临床价值的核心，也让我们看到了它作为传统筛查有力补充的巨大潜力。
对于新生儿筛查而言，时间就是生命。传统筛查之所以有效，很大程度上得益于其快速的响应机制——通常在5到7天内就能返回结果，确保高危患儿能被迅速转诊和治疗。然而，新生儿基因组筛查在这场时间竞赛中，目前似乎稍显逊色。研究数据显示，从父母签署知情同意到最终拿到结果，阴性结果的中位时间是35天，而阳性结果的中位时间则长达38天，最长的甚至超过了100天。
这个时间差背后，是基因组筛查固有的复杂性。它涉及DNA提取、文库构建、高通量测序、以及最耗时、最考验专业能力的数据分析和变异解读。每一个环节都需要精确的操作和严谨的审核。研究人员在论文中坦言，尽管许多流程已经自动化，但对于阳性结果的解读、复核以及与家长的沟通，仍然是劳动密集型的工作，需要遗传学专家的深度参与。
想象一下，一个家庭在焦急的等待中度过一个多月，最后接到一个电话，被告知孩子可能携带某种罕见病的基因。这个电话的时长中位数是20分钟，遗传咨询师需要用最通俗易懂的语言，解释复杂的遗传学概念，安抚父母的情绪，并指导他们进行下一步的确认性检测和随访。在研究中，超过一半的阳性结果家庭，需要研究人员尝试多次才能联系上。这一切都凸显了基因组筛查在推广为公共卫生项目后面临的巨大的人力资源挑战。目前，全球范围内的临床遗传学家和遗传咨询师本就短缺，如果筛查规模扩大，现有的医疗体系将如何承载这新增的、海量的咨询与管理需求？这不仅是成本问题，更是关乎服务质量和筛查效果的根本性问题。
收到阳性筛查结果，仅仅是漫长诊断之旅的开始。筛查的“阳性”不等于疾病的“确诊”。为了验证这些初步发现，研究团队为所有阳性结果的婴儿提供了免费的后续分子确认检测。然而，数据显示，只有 74%的家庭同意并实际参与了后续检测。这一方面可能是因为部分家长认为某些非紧急的状况（如G6PD）无需立即确认，另一方面也可能反映了在研究项目框架下，推动家庭完成所有随访步骤的现实困难。
在完成了确认检测的33个家庭（涉及34个诊断）中，我们得以更清晰地审视基因组筛查的“诊断谱系”。研究人员为此建立了一套精细的分类体系，将结果分为“真阳性”、“假阳性”以及介于两者之间的灰色地带。
“真阳性”的胜利：预见并改写命运的剧本
最令人振奋的，无疑是那些被证实为“真阳性”(true positive) 且具有明确临床意义的案例。其中一个案例堪称教科书级别。一名新生儿携带了SLC26A4基因的两个致病性变异，该基因与潘德得综合征(Pendred syndrome) 相关，会导致进行性听力损失。然而，这名婴儿在出生时顺利通过了常规的听力筛查。如果仅依赖传统方法，他的听力问题可能会在数月甚至数年后才被发现，从而错过语言发育的关键期。但得益于基因组筛查的“预警”，他在出生后15周被发现存在轻中度听力损失，并在8个月大时佩戴了助听器，目前语言发育良好。基因组筛查在这里扮演了“吹哨人”的角色，它的信息超越了当下的表型，为这个孩子赢得了宝贵的干预时间。类似的案例还包括被早期识别出的斯蒂克勒综合征(Stickler syndrome) 和瑞特综合征(Rett syndrome) 患儿，他们都因此获得了及时的专科介入和管理建议。这些案例有力地证明了新生儿基因组筛查的临床效用(clinical utility)。
“假阳性”的迷雾：不同面孔下的复杂真相
然而，并非所有阳性结果都如此清晰。研究中也出现了多种类型的“假阳性”(false positive)，它们虽然不是技术错误，但其解读和处理却极为复杂。
• 表型假阳性 (Phenotypic false positive)：前文提到的MITF基因变异就是典型例子。筛查的意图是寻找瓦登伯革氏综合征，但结果却指向了黑色素瘤风险。虽然这个信息对个体健康管理仍有潜在价值，但它偏离了筛查的初衷，因此被归为“表型假阳性”。
• 等位基因假阳性 (Allelic false positive)：一些常染色体隐性遗传病需要父母双方都遗传给孩子一个致病基因才会发病。筛查发现某些婴儿只携带了一个致病基因，是健康的携带者 (carrier)。虽然这些信息对家庭未来的生育规划有意义，但对于新生儿本人而言，这并非一个“疾病诊断”，因此也被归类。例如，一名婴儿被发现携带两个IDUA基因的变异，初步指向粘多糖贮积症I型，但后续的家庭分析证实这两个变异来自同一位家长（即在同一条染色体上，称为“顺式”连锁），因此婴儿只是携带者，不会发病。
• 分类假阳性 (Classification false positive)：遗传变异的致病性评估是一个动态发展的过程。一个最初被认为是“可能致病”的变异，随着更多研究证据的出现，可能会被“降级”为临床意义不明确的变异(Variant of Uncertain Significance, VUS)。研究中就有一例SCN1A基因的变异在后续被实验室降级，从而构成了一个“分类假阳性”。
通过这套复杂的分类，研究人员最终确定，在所有筛查阳性结果中，有 55%（28个结果）是“真阳性”或“可能的真阳性”。这个数字告诉我们，基因组筛查确实能够发现真正的患者，但其结果的解读远非“非黑即白”那么简单。它带来了一片广阔的“灰色地带”，充满了不确定性，对临床医生、遗传咨询师和患儿家庭都提出了极高的要求。
将新生儿基因组筛查与经典的传统筛查进行正面比较，更能揭示其独特的优势与现阶段的局限。一方面，如前所述，基因组筛查能够发现数个被传统筛查遗漏的病例，展现了其“深挖”致病根源的能力。
但另一方面，一个令人警醒的事实是，在这1,979名婴儿中，有3例通过传统筛查确诊的疾病，却在初次的基因组筛查中被“漏诊”了，构成了潜在的“假阴性”(false negative)。
• 第一例是一名镰状细胞病患儿。基因组数据的初步人工分析中，一个关键的基因变异被忽略了，直到后续复盘数据时才被发现。这是一个可以靠优化自动化分析流程来修正的“技术性假阴性”。
• 第二例是迟发型庞贝病(Pompe disease)。传统筛查发现了GAA基因的一个致病性变异和一个VUS。由于“早期检查”项目不报告VUS，因此该患儿的基因组筛查结果仅被解读为“携带者”，而未被上报为阳性。这揭示了VUS在筛查中的报告策略难题。
• 第三例是先天性甲状腺功能减退症。这种疾病大多数情况下并非由单个基因缺陷引起，因此本身就不在基因组筛查的目标范围内。
这些“漏诊”案例传递了一个至关重要的信息：在目前阶段，新生儿基因组筛查尚不能完全替代经过数十年验证的传统生化筛查。二者更像是一位“侦探”和一位“法医”的关系，前者通过现场的蛛丝马迹（生化指标）发现异常，后者则通过深入的尸检（基因测序）探究根本原因。它们各有侧重，各有盲区。未来的最佳策略，或许是将两者巧妙地结合，利用基因组信息来辅助解释复杂的生化筛查结果，从而减少假阳性，提高诊断的精确性。
“早期检查”项目的初步成果，为我们标示了通往全民新生儿基因组筛查之路上的风景与险滩。这项技术在实验室层面是可行的，并且能够带来实实在在的临床益处，让一些孩子的人生轨迹得以向更健康的方向偏转。
然而，从一项成功的研究项目，到一项普惠的公共卫生政策，其间还有巨大的鸿沟需要跨越。
首先是公平性问题。研究显示，参与筛查的家庭中，白人族裔的比例（58.8%）显著高于其在北卡罗来纳州总生育人口中的比例（50.8%），而非洲裔（7.3% vs 20.8%）和西班牙裔（5.2% vs 19.8%）的参与度则严重不足。这种差异可能源于招募方式、语言障碍、文化差异或对医疗系统的不信任。如果不能解决这个问题，新生儿基因组筛查非但不能弥合，反而可能加剧现有的健康不平等。
其次是伦理和社会影响。如何处理那些外显率不全（即携带致病基因但未必发病）的变异？如何向家长解释那些“可能”、“大概”的风险，而不过度医疗化一个健康的婴儿？当筛查结果揭示了影响整个家族的遗传信息时，个体的隐私权与亲属的知情权之间又该如何平衡？这些问题没有简单的答案，它们需要遗传学家、伦理学家、政策制定者和公众进行广泛而深入的对话。
最后，是现实的资源约束。成本、周转时间、专业人员的匮乏，每一项都是阻碍基因组筛查走向普及的巨大障碍。我们需要创新的技术来降低成本，需要更智能的算法来加速数据解读，更需要大力投入来培养下一代的遗传学专业人才。
“早期检查”项目仍在进行中，更长期的随访数据将为我们揭示这些早期发现的最终结局。但它已经为我们描绘了未来医学的壮丽图景：一个我们能够在生命的最早期，就以前所未有的精度了解个体健康风险的时代。这无疑是医学的巨大进步。但正如这份研究报告冷静而客观地展示的那样，通往这个未来并非坦途。我们需要的不只是更强大的测序仪和更聪明的算法，更需要与之匹配的智慧、审慎和人文关怀。
婴儿的第一份“人生说明书”已经可以被书写，但如何阅读、解释和使用它，将是我们这个时代面临的最重要的考验之一。
参考文献
Cope HL, Jalazo ER, Berg JS, Sullivan JA, Kucera KS, Shone SM, Frawley HE, Gwaltney AY, Forsythe AN, Migliore BA, Wright B, Moultrie RR, Milko LV, Zimmerman RS, Kruszka P, Suchy SF, Begtrup A, Langley KG, Monaghan KG, Kraczkowski C, Guenzel AJ, McWalter K, Hruska KS, Bailey DB Jr, Wheeler AC, Raspa M, Powell CM, Peay HL; Early Check Program. Feasibility and clinical utility of expanded genomic newborn screening in the Early Check program. Nat Med. 2025 Sep 5. doi: 10.1038/s41591-025-03945-8. Epub ahead of print. PMID: 40913169.
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来源：生物探索一点号1
