ASH新氏野 | 以莫妥珠单抗为基础的治疗方案，引领B细胞淋巴瘤迈入无化疗新时代

摘要：B细胞淋巴瘤是常见的非霍奇金淋巴瘤，涵盖了大B细胞淋巴瘤（LBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）等亚型。CD20单抗联合化疗是B细胞淋巴瘤的主要治疗方案之一，但部分患者受限于耐受性低或合并症等因素无法从中获益。近年来，

B细胞淋巴瘤是常见的非霍奇金淋巴瘤，涵盖了大B细胞淋巴瘤（LBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）等亚型。CD20单抗联合化疗是B细胞淋巴瘤的主要治疗方案之一，但部分患者受限于耐受性低或合并症等因素无法从中获益。近年来，莫妥珠单抗（Mosun）、维泊妥珠单抗（Pola）等新型药物也不断涌现，正在逐渐改写B细胞淋巴瘤的治疗格局，惠及更多B细胞淋巴瘤患者。在第66届美国血液学会（ASH）年会上全球血液专家共同分享并讨论了多项无化疗方案治疗B细胞淋巴瘤的最新研究进展。医脉通特邀复旦大学附属中山医院刘澎教授、中国医学科学院肿瘤医院应志涛教授进行解读，并就以Mosun为基础的无化疗方案在B细胞淋巴瘤中的应用前景分享真知灼见。

本文亮点集锦

■Oral 989：相较利妥昔单抗联合维泊妥珠单抗（R-Pola），莫妥珠单抗（皮下剂型）联合维泊妥珠单抗（M-Pola）治疗复发难治性LBCL（R/R LBCL）患者的ORR（77.5% vs 50%）和完全缓解（CR）率（57.5% vs 35%）更高，因治疗相关不良反应（TRAE）导致停药的发生率更低（2.5% vs 5.1%），两组严重不良反应（SAE）发生率相当1。

■ Poster 4171：维泊妥珠单抗可上调CD20表达，从而与莫妥珠单抗发挥协同抗肿瘤作用。与Mosun单药相比，M-Pola能提高CD4+和CD8+ T细胞中早期T细胞活化标志物即CD69的水平2。

■Poster 4414：高肿瘤负荷的初治FL患者接受莫妥珠单抗（皮下剂型）联合维泊妥珠单抗方案，91.3%患者在治疗早期达到缓解。在数据截止时，19例最佳缓解为完全代谢缓解（CMR）的患者中，18例患者仍持续处于CMR。常见的不良反应（AE）多为1-2级3。

■ 莫妥珠单抗在惰性B细胞淋巴瘤的其他探索：对于初治MZL和FL患者，Mosun可动态调节T细胞作用4；对于复发难治性MZL（R/R MZL）患者，一项Ⅲ期临床研究MARSUN正在开展，旨在评估固定疗程Mosun联合来那度胺的疗效和安全性。

立足机制和循证，解码莫妥珠单抗联合维泊妥珠单抗在LBCL中的良好疗效

莫妥珠单抗是以1:1结构靶向CD20×CD3的双特异性抗体，使T细胞和肿瘤细胞相连，并激活T细胞从而杀伤肿瘤细胞。既往研究数据已表明固定疗程Mosun单药可有效改善B细胞淋巴瘤的预后，为进一步改善患者临床结局，以Mosun为基础的无化疗联合方案也不断展开探索。维泊妥珠单抗是一种靶向CD79b的新型抗体药物偶联物（ADC），一项Ⅰb/Ⅱ期临床研究已初步显示M-Pola联合方案可诱导R/R LBCL的持续深度缓解，且不良反应可管理。今年ASH年会上进一步公布了该研究的Ⅱ期随机化结果，并探索了M-Pola联合方案的作用机制。

【Oral 989】行稳致远，M-Pola方案在R/R LBCL患者中展现出长效缓解

研究纳入了80例R/R LBCL患者，M-Pola的给药方案为8个周期莫妥珠单抗（皮下剂型）和6个周期的维泊妥珠单抗治疗，若R-Pola治疗期间或治疗结束时（EOT）出现疾病进展或在EOT时为疾病稳定（SD）患者则交叉至M-Pola组，患者至多接受8个周期维泊妥珠单抗方案。该研究旨在进一步对比M-Pola和R-Pola的疗效和安全性。基线特征显示，M-Pola和R-Pola组的中位既往治疗线数分别为2和3。两组中分别有50%和60%患者为原发难治，12.5%和10%患者为早期复发。

疗效数据显示，相较R-Pola，M-Pola的ORR（77.5% vs 50%）和CR率（57.5% vs 35%）更高，且缓解持续时间更长（未达到 vs 10.1个月）。中位随访18个月时，M-Pola的中位无进展生存期（PFS）和总生存期均未达到（图1）。M-Pola可有效改善患者的生存，使疾病进展或死亡风险显著降低了55%（HR=0.45，p=0.025）。交叉至M-Pola组的20例患者的ORR和CR率分别为50%和20%。

图1 Ⅰb/Ⅱ期临床研究的PFS结果

2。M-Pola组因TRAE导致的停药率为2.5%，相较R-Pola组（5.1%）更低。M-Pola组中细胞因子释放综合征（CRS）发生率为10%，均为1-2级，且仅发生在治疗的第1个周期，经过管理后好转。此项研究再次显示了，相较R-Pola方案，莫妥珠单抗（皮下剂型）联合维泊妥珠单抗可为患者带来持久的深度缓解，且未增加不良反应发生率。

【Poster 4171】深度解析M-Pola方案的协同增效分子机制

既往研究显示Pola可通过AKT和ERK信号通路增强CD20表达，而莫妥珠单抗的耐药性与CD20表达缺失有关。M-Pola方案的良好疗效可能与莫妥珠单抗和维泊妥珠单抗的协同作用有关，这一作用机制在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞系（SU-DHL-8）中通过T细胞依赖的细胞毒性（TDCC）得到验证，且在DLBCL的其他细胞系中也展现中类似的协同机制。为了进一步评估CD20表达水平对Mosun疗效的影响，研究者构建了CD20敲减的SU-DHL-8细胞系，并发现相较对照组，Mosun在其中的敏感性降低，这也提示维泊妥珠单抗可通过增加CD20的表达，与Mosun协同杀伤肿瘤细胞。

同时，基于既往研究发现，AKT和ERK抑制剂的使用可减弱莫妥珠单抗与维泊妥珠单抗的协同作用。相较对照组，维泊妥珠单抗注射后第5天可观察到T细胞小鼠注射模型中CD20表达量的提高。另外，相较单药，M-Pola注射后第15天抗肿瘤活性显著增强。对SU-DHL-8细胞系TDCC作用的进一步分析显示，与Mosun单药相比，M-Pola能增加CD4+和CD8+ T细胞中早期T细胞活化标志物即CD69的水平2。此项临床前研究解析了Mosun联合维泊妥珠单抗的分子机制，为M-Pola方案的良好疗效提供了数据支撑。

观潜在机制，解读莫妥珠单抗治疗惰性B细胞淋巴瘤的研究进展

惰性B细胞淋巴瘤是一类生长缓慢的淋巴系统肿瘤，患者预后较好但目前仍不可治愈。随着近年对其发病机制的深入研究，推动了以莫妥珠单抗为基础的无化疗方案的更新，为优化患者治疗提供了新策略。本次ASH年会公布了以Mosun为基础的方案用于治疗FL或MZL的最新研究进展。

【Poster 4414】再获突破，挖掘M-Pola方案在高肿瘤负荷初治FL中的治疗潜力

一项单中心、开放标签的Ⅱ期研究纳入了经GELF肿瘤负荷标准评估为高肿瘤负荷的初治FL患者。患者接受8个周期莫妥珠单抗（皮下剂型）和6个周期维泊妥珠单抗治疗，并分别在第3个周期前（PET2）和治疗后（PET8）通过影像学检查进行疗效评估。若患者在PET8中达到CR则暂停治疗，而仅达部分缓解或SD的患者，可持续Mosun治疗直至完成17个周期。患者基线特征显示，65%患者的年龄＞60岁，26%患者的包块＞7cm和87%患者的FLIPI≥2。

自基线评估后，入组的23例患者均至少接受1次疗效评估。患者的ORR为91.3%，且在PET2时已达到缓解（图2）。82.6%患者（n=19）的最佳缓解为CMR，2024年7月7日数据截止时，18例患者仍持续处于CMR。对入组的前11例患者进行了微小残留病（MRD）分析，数据显示8例在PET2时达CR的患者中，7例患者达到10-6阈值下的MRD阴性。研究中常见AE为注射部位反应（60.8%）、CRS（52.2%）、恶心（48%）和乏力（44%）等，大多为1-2级，无患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征3。

图2 PET2时与基线肿瘤大小的变化

上述研究表明了莫妥珠单抗（皮下制剂）联合维泊妥珠单抗在FL中的良好疗效和安全性，今年ASH会议上还公布了Mosun在MZL中的研究进展。Poster 1614研究数据揭示了Mosun联合或不联合来那度胺治疗新诊断MZL和FL的免疫反应过程，入组患者接受8个周期Mosun治疗，治疗中期未达CR患者则在C5-8联合低剂量来那度胺治疗。研究结果显示Mosun治疗期间，T细胞的作用呈动态变化，在第1个周期，T细胞活化标志物（IL-2、IL-7、GZMA和GZMB）和参与T细胞募集的趋化因子CCL3等显著增多，随后表达潜在耗竭标志物的效应记忆CD8+ T细胞积累，且在治疗结束后仍持续增加4。

这一研究结果为未来通过联合免疫调节剂以尽可能提高莫妥珠单抗方案的抗淋巴瘤活性提供了依据，也将推动Mosun在MZL治疗领域中的探索。一项开放标签、多中心的Ⅲ期临床研究MARSUN，旨在评估Mosun联合来那度胺在R/R MZL中的疗效和安全性。研究入组了既往至少接受过1-3线系统性治疗的MZL患者，患者随机接受固定疗程Monsun联合来那度胺（12个疗程）或研究者选择的治疗（利妥昔单抗联合化疗或来那度胺，而后6个月维持治疗）。研究的主要终点为研究者评估的PFS，次要终点包括24个月时CR率、ORR等5。研究仍在开展中，研究结果有望为R/R MZL的治疗提供重要的参考。

专家点评

刘澎教授：

近年来，科学的不断发展和研究的不断深入，加深了对B细胞淋巴瘤分子机制的理解，使得B细胞淋巴瘤治疗领域中涌现了大量新药，为患者提供了更多的治疗选择。其中，莫妥珠单抗等T细胞疗法可促进T细胞精准识别并杀灭肿瘤细胞，增强患者体内的免疫应答，从而改善患者预后6。相信凭借Mosun的良好耐受性、给药便捷性以及显著疗效等优势，能为B细胞淋巴瘤患者提供更合适的治疗策略。此外，维泊妥珠单抗等ADC药物在B细胞淋巴瘤的治疗中也展现出良好的疗效和安全性，本次ASH年会上公布了多项其联合Mosun的治疗新进展，进一步表明了M-Pola方案的显著疗效，未来有望为患者提供新的无化疗联合方案，并进一步改善患者的长期生存和生活质量。随着研究的不断探索，后续仍需深入了解B细胞淋巴瘤发生发展的信号通路，为将来不同药物的联合应用以及精准的疾病分型提供理论基础，以造福更多患者。

应志涛教授：

近年来，莫妥珠单抗等新药在B细胞淋巴瘤领域中不断展开探索，更是在本次ASH年会上公布了多项治疗B细胞淋巴瘤的研究进展，有望为患者提供更多无化疗的治疗选择。临床数据显示相较R-Pola方案，Mosun（皮下剂型）联合维泊妥珠单抗可提高R/R LBCL患者的缓解率，并显著延长PFS，未增加SAE的发生率1。体外研究也验证了维泊妥珠单抗可上调CD20表达，与Mosun联合时可发挥协同作用，实现早期T细胞活化，提高抗肿瘤活性，为M-Pola方案在DLBCL中的进一步探索提供了数据支持。此外，在惰性B细胞淋巴瘤中，对于初治高肿瘤负荷FL患者，Mosun（皮下剂型）联合维泊妥珠单抗可尽早地实现持久的深度缓解，整体耐受性良好。另外，对Mosun治疗期间患者免疫应答标志物的分析为其和免疫调节剂的联合应用提供了支持。目前正在开展一项Ⅲ期临床研究，旨在评估Mosun联合来那度胺治疗R/R MZL患者的有效性，期待该项临床研究结果的揭晓，并希望未来Mosun皮下制剂能在临床实践中得到更广泛的应用，进一步提高患者生命质量和治疗满意度。

刘澎教授

教授、主任医师、博士生导师

复旦大学附属中山医院血液科主任

复旦大学附属中山医院厦门医院血液科主任

复旦大学校聘关键岗位引进人才

上海市卫生系统优秀学科带头人

上海市肿瘤防治联盟淋巴瘤专委会主任委员