摘要：近期，由中国科学技术大学附属第一医院汪安友教授、刘欣教授团队开展的一项评估以克拉屈滨为基础的联合治疗方案在急性髓系白血病（AML）患者中的疗效和安全性的研究成果刊登《Annals of Hematology》杂志1。该研究为一项单中心、回顾性、非随机研究，旨在
导读
近期，由中国科学技术大学附属第一医院汪安友教授、刘欣教授团队开展的一项评估以克拉屈滨为基础的联合治疗方案在急性髓系白血病（AML）患者中的疗效和安全性的研究成果刊登《Annals of Hematology》杂志1。该研究为一项单中心、回顾性、非随机研究，旨在评估克拉屈滨联合低剂量阿糖胞苷和维奈克拉（CAV）方案在复发/难治性（R/R）AML和不适合强化疗（unfit）的新诊断AML患者中的安全性、缓解情况及生存结局，以克服传统方案在这两类患者中耐受性差、缓解率低、生存期短的困境，为临床医生优化AML治疗方案提供新的有力武器。AML现有治疗困境凸显，未被满足需求亟待解决
AML作为一种高度异质性的血液恶性肿瘤，其治疗长期受困于疗效有限、复发率高的核心难题，患者预后普遍不佳。尽管近年来诊疗技术有所进展，但老年AML患者的5年总生存期（OS）仍低至5%-10%2。目前，强化化疗（IC）仍然是AML治疗的基础，尤其适用于年轻且体能状态良好的AML患者，但强化疗的治疗相关并发症发生率高，且对老年或unfit患者疗效有限、耐受性差。对于unfit AML患者，去甲基化药物（HMAs）联合维奈克拉是常用方案，但该方案的缓解率偏低，且存在耐药性问题，中位OS仅为9-10个月3，远不能满足临床需求，亟需更高效的低强度方案。而R/R AML患者的治疗困境更为突出。不仅治疗选择更为有限，缓解率欠佳，长期生存率与治愈率均低于10%4靶向药物的相继出现催生了多种新的联合治疗策略，正深刻改变AML的治疗模式，但仅适用于部分伴FLT3、IDH、NPM1、MLL基因重排的AML患者。克拉屈滨是一种合成的脱氧腺苷类似物，具有广泛的髓系白血病细胞杀伤作用。该药物在细胞静止期和分化期均能发挥抗肿瘤作用，通过抑制DNA甲基化转移酶发挥去甲基化作用，进而促进肿瘤细胞凋亡，且与阿糖胞苷联合使用时，在抑制细胞增殖、诱导凋亡及破坏线粒体膜电位方面具有协同作用6,7。另有研究证实8，在AML细胞中，克拉屈滨联合维奈克拉可通过抑制DNA-PKcs/c-MYC信号通路发挥协同作用。基于克拉屈滨的上述机制优势，学者们将研究方向聚焦于以克拉屈滨为基石的联合方案，如CAV方案，试图验证其在unfit 新诊断患者与R/R患者中的潜在治疗价值。然而，目前针对这两类人群的相关临床研究数据仍较为有限，方案的实际疗效与安全性亟待更多证据支撑。
创新研究设计验证疗效，克拉屈滨展现显著临床获益
为填补上述临床需求缺口与循证证据空白，汪安友教授、刘欣教授团队针对性开展了一项单中心、回顾性、非随机研究，核心目标是评估CAV方案在两类高危AML人群（R/R AML和unfit新诊断AML）中的疗效与安全性。
01
基线特征
该研究纳入了2022年8月1日-2024年6月30日期间在中国科学技术大学附属第一医院接受CAV方案治疗的29例R/R AML患者和17例unfit新诊断AML患者。具体诱导化疗给药方案为：克拉屈滨5mg/m2/d，ivgtt d1-5；低剂量阿糖胞苷20mg，ih q12h d1-10；维奈克拉100mg d1，200mg d2，400mg d3-28；依据骨髓抑制情况及合并应用CYP3A抑制剂情况调整维奈克拉剂量。R/R AML组：患者中位年龄为55岁；根据欧洲白血病网络（ELN）2022风险分层，低危13例（44.8%），中危6例（20.7%），高危10例（34.5%）；值得注意的是，12例（41.4%）患者既往接受过维奈克拉治疗，22例（75.9%）患者既往接受过伊达比星联合阿糖胞苷方案治疗。
unfit新诊断AML组：患者中位年龄为63岁，其中11例（64.7%）患者的年龄>60岁；根据ELN-2022风险分层，低危5例（29.4%），中危6例（35.3%），高危6例（35.3%）。
02
缓解率
R/R AML组：经过1个周期诱导治疗后，总缓解率（ORR）为82.8%，其中，完全缓解（CR）率为44.8%，完全缓解伴不完全血液学恢复（CRi）率为24.1%，复合完全缓解（CRc，CR+CRi）率为68.9%，微小残留病灶（MRD）阴性率为51.7%。进一步的亚组分析结果显示，即使是高危、年龄＞60岁以及具有不良细胞遗传学特征的患者，仍能获得较高的CR率。
表1 R/R AML患者各亚组CR率结果
unfit新诊断AML组：经过1个周期治疗后，ORR达100%，CR率为76.5%，CRi率为17.6%，CRc率为94.1%，此外，MRD阴性率高达82.3%。进一步的亚组分析结果显示，即使在高危、年龄＞60岁以及具有不良核型的患者中，CR率仍然较为理想，打破了unfit患者缓解有限的困境。
表2 unfit新诊断AML患者各亚组CR率结果
03 总生存期（OS）与无病生存期（DFS）
R/R AML组：中位随访10.9个月。中位OS为16.4个月，中位DFS为13.3个月。1年OS率和1年DFS率分别为63.1%和51.8%。进一步的亚组分析结果显示，不同年龄或不同风险分层的患者，OS均无显著差异（图1）。这提示CAV方案或可抵消高龄、不良遗传学特征带来的预后劣势。
unfit新诊断AML组：中位随访11.4个月。中位OS为15.5个月，中位DFS为8.0个月。1年OS率和1年DFS率分别为71.4%和26.5%。进一步的亚组分析结果同样显示，与R/R AML组一致，不同年龄、不同风险分层患者的OS无显著差异（图2）。提示该方案在老年、高危unfit人群中同样能带来长期生存获益。
04
不良事件
在疗效确切的同时，CAV方案的安全性同样表现亮眼，即使是unfit及R/R这类耐受性较差的人群，仍能耐受。
R/R AML组：骨髓抑制等不良反应可控。第1个治疗周期中，血小板计数恢复至>50×10⁹/L的中位时间为28天，中性粒细胞绝对计数（ANC）恢复至>0.5×10⁹/L的中位时间为26天。常见的3/4级非血液学不良事件为感染和低钾血症。值得关注的是，无早期死亡事件发生，30天死亡率为0%。
unfit新诊断AML组：骨髓抑制等不良反应可控。第1个治疗周期中，血小板计数恢复至>50×10⁹/L的中位时间为20天，ANC恢复至>0.5×10⁹/L的中位时间为19天。常见的3/4级非血液学毒性为感染。同样地，无早期死亡事件发生，30天死亡率为0%。
专家点评
汪安友教授、刘欣教授：
AML的治疗长期以来一直是临床的研究热点。对于可耐受强化疗的患者，强化化疗或造血干细胞移植（HSCT）有望实现深度缓解。然而，unfit与R/R AML患者却长期深陷治疗结局差、治疗选择有限的困境，前者难以耐受高强度治疗，后者多对传统方案耐药，两类人群的预后改善一直是临床难题。为破解这一困局，学者们持续探索低强度且高效的联合方案。此前国外学者报道了一项小样本研究9，针对老年及unfit 新诊断AML患者，采用CAV方案诱导化疗，后续交替维奈克拉和阿扎胞苷（VEN+AZA）巩固的策略。结果显示，CRc率高达93%，MRD阴性率为84%；中位随访20.4个月时，中位缓解持续时间（DOR）、中位OS、中位DFS以及中位无事件生存期（EFS）均未达到。这一结果提示通过CAV方案诱导化疗交替VEN+AZA方案减低持续治疗强度，同时部分加强诱导化疗力度、交替治疗降低VEN耐药性的治疗思路，为老年及unfit患者提供了新方向，但前期国外研究仅聚焦新诊断人群，未覆盖治疗难度更高的R/R AML患者，且需更多国内本土化数据验证普适性。正是基于这一循证空白，我们团队开展了本项研究，进一步将CAV方案的探索范围拓展至R/R AML患者，同时验证其在两类高危患者中的疗效与安全性：
在R/R AML患者中，CAV方案展现出高缓解、长生存、可桥接移植的三重价值。CRc率达68.9%，MRD阴性率为51.7%，中位OS长达16.4个月；更值得关注的是，本研究中8例R/R患者经CAV方案诱导缓解后桥接HSCT，末次随访时均维持缓解状态，提示CAV方案有望为患者争取移植机会。而在安全性方面，无早期死亡事件，30天死亡率为0%，证实CAV方案耐受可控。
对unfit新诊断AML患者，CAV方案的疗效同样确切。ORR达100%，CRc率达94.1%，MRD阴性率为82.3%；中位OS为15.5个月、中位DFS为8.0个月。这一结果与上述国外研究一致9，进一步验证了CAV方案在unfit人群中的可靠性。且患者造血功能恢复较快。第1周期治疗后，ANC>0.5×10⁹/L、血小板计数>50×10⁹/L的中位恢复时间分别为19天、20天，无早期死亡，契合unfit患者对低强度、高耐受、深缓解的核心需求。亚组分析结果同样令人振奋，无论在R/R组还是unfit组，不同年龄（≤60岁 vs. >60岁）、不同ELN 2022风险分层（低危 vs. 中高危）的患者，OS均无显著差异。这提示CAV方案可能打破高龄、高危遗传学特征患者预后差和治疗选择有限的传统认知，部分抵消不良预后因素的影响，为老年、高危患者带来新的可能。
综上所述，对R/R AML，CAV方案能实现深度缓解；对unfit新诊断AML，该方案也显示出确切疗效和良好的耐受性，且两类人群均能突破年龄、风险分层的限制获益。然而，本研究为单中心、回顾性、小样本研究，且随访时间较短，未来仍需多中心、前瞻性大样本研究进一步验证其长期疗效，让这一方案为更多AML高危患者筑牢生存防线。
汪安友 教授
中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）
主任医师 医学博士 副教授 硕导 白血病亚专科病区主任
中华医学会内科学分会青年委员
CSCO白血病专委会委员
安徽省遗传学会常委
安徽省血液学会青年委员
安徽省老年医学会血液学分会委员
安徽省白血病专科联盟副理事长（兼秘书）
安徽省卫健委第一届骨干人才
安徽省立医院杰出技术骨干
主持国家自然科学基金1项，安徽省科技厅及教育厅科研基金等5项，发表SCI论文10余篇
刘欣 教授
中国科学技术大学附属第一医院血液内科学术主任，江淮名医，主任医师，教授
中华医学会内科学分会委员
安徽省医学会内科学分会前任主任委员
安徽省医学会常务理事
安徽省白血病专科联盟理事长
亚太医学生物免疫学会常务理事、血液学分会常委
中国老年医学学会血液学分会委员
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会常委
中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会委员
安徽省老年医学学会血液学分会副主任委员
安徽省临床肿瘤学会血液肿瘤专业委员会副主任委员
安徽省血液肿瘤精准诊断与治疗专科联盟副理事长
全科医师协会安徽省血液病学分会常务理事
安徽省抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员
安徽省健康服务业协会血液与细胞治疗健康管理分会常务委员
安徽省全科医学会血液学分会常务委员
《血栓与止血学》常务编委，《临床血液学杂志》、《临床输血与检验》、《中国医药科学》、《中国当代医药》编委
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编辑：Isa
审校：Vera
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来源：灵科超声波
