摘要：降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平是预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的基石。然而，目前LDL-C达标率和降LDL-C治疗的使用，包括具有成本效益的他汀和多种非他汀类药物的使用，仍未达到理想状态。在这种情况下，人们对LDL-C以外的残余ASCVD

降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平是预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的基石。然而，目前LDL-C达标率和降LDL-C治疗的使用，包括具有成本效益的他汀和多种非他汀类药物的使用，仍未达到理想状态。在这种情况下，人们对LDL-C以外的残余ASCVD风险因素相关的治疗方法产生了强烈的兴趣，包括降脂蛋白(a)[Lp(a)]的新疗法。

近期，美国克利夫兰医学中心Steve E Nissen等在《美国预防心脏病学杂志》发表文章指出，未来降低残余ASCVD风险的策略，要吸取降LDL-C治疗临床实施情况不理想的经验教训，尤其是未来在临床试验中得到验证并获得批准上市的降Lp(a)新疗法。

作者指出，研究显示，大约50%的美国ASCVD患者接受他汀治疗，不到四分之一的患者接受高强度他汀治疗；ASCVD患者中前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂的使用率非常低，不到1%，只有大约49.9%的PCSK9抑制剂处方最终被保险覆盖。

此外，一些患者即便已将LDL-C降至达标，但仍持续存在ASCVD风险，因此近年来识别LDL-C以外的残余ASCVD风险的可治疗驱动因素成为热点。研究表明，Lp(a)可能是ASCVD的致病因素，目前已成为该领域新药治疗的主要目标，如pelacarsen、olpasiran和lepodisiran，已进入大规模3期心血管结局临床试验，zerlasiran和muvalaplin则处于早期研发阶段。

文章强调，在期待更多新的降ASCVD风险策略特别是降Lp(a)治疗时，必须回顾过去，批判性地反思降LDL-C治疗使用不理想的历史，以避免未来重蹈覆辙。纵观降LDL-C治疗历史，有五个方面的教训值得注意。

1、LDL-C怀疑论依然存在

早期尽管有研究证实降LDL-C可降低ASCVD风险，但仍有不少人对此有所怀疑。此后不断有高质量的证据和科学共识证实了降LDL-C对于减少ASCVD的作用。

然而，尽管大量强有力的证据证实他汀可降低ASCVD发病率和死亡率，但仍有一些人包括部分医生对LDL-C和他汀持怀疑态度，并在公共领域传播，这些广为流传的错误观点可能导致了患者的恐惧、他汀的避用和LDL-C降低不理想。

一项调查显示，在拒绝使用或停用他汀的患者中，22.2%报告“认为我不需要”，而37%报告“担心副作用”。作者曾发现，互联网上“他汀副作用”的搜索结果是“他汀益处”的5倍，尽管反安慰剂效应可能是许多患者他汀不耐受的原因。

作者指出，未来如果临床试验表明一种或多种降Lp(a)的药物有可观的效益风险比，在实施这些疗法时需要先进行周到的公共卫生沟通，优先考虑公众参与，以及促进高质量证据广泛且对患者友好的传播，以减少任何可能阻止患者做出明智决定的非循证怀疑论的影响。

2、延迟采用长期强化降LDL-C的策略

1998年，关于普伐他汀的CARE研究事后分析显示，LDL-C降至125 mg/dl以下不能减少心血管事件。该研究的发表，导致通过强化降LDL-C来减少ASCVD的策略的使用存在相当大的惰性，这可能导致治疗不足。

2003年，REVERSAL研究报道，与中等强度普伐他汀（40 mg）相比，高强度阿托伐他汀（80 mg）对LDL-C水平的降低幅度更大，且明显延缓了动脉粥样硬化进展。随后，PROVE-IT outcome研究证明，与中等强度他汀治疗相比，高强度他汀治疗可明显减少主要不良心血管事件。

2010年，胆固醇治疗试验协作组发表的Meta分析显示，LDL-C每降低1 mmol/L，血管事件发生风险降低28%，进一步证实了强化降LDL-C对于降低ASCVD风险的作用。

当前证据表明，“长期降低（lower for longer）”是管理LDL-C的最佳方法，但早期发表的研究结果对强化降LDL-C表示怀疑，这困扰了公共卫生工作多年，推迟了高强度他汀治疗的使用，导致LDL-C达标率较低。

3、指南建议来回变动，风险计算工具有局限

美国国家胆固醇教育计划ATP Ⅲ指南建议使用弗雷明汉风险计算工具评估10年ASCVD风险，以指导降脂治疗的适应证。然而，如使用该风险计算工具，一名有早发冠心病家族史、LDL-C为185 mg/dl的48岁女性达不到启用他汀治疗的推荐阈值，但她的终生ASCVD风险可能非常高，而给予早期药物治疗可能会降低这一风险，这意味着她会错过治疗机会。

随后2013年的ACC/AHA指南删除了胆固醇治疗目标，提倡一种关注他汀治疗强度而不是治疗目标的“一劳永逸”的方法，这可能会遗漏可能需要多种降LDL-C药物来促使LDL-C达标的患者。尽管2018年的ACC/AHA胆固醇管理指南重新引入了LDL-C目标，将极高危ASCVD患者的阈值设定，但临床惰性持续存在。

2013年ACC/AHA指南引入的汇总队列方程（PCE）也关注10年ASCVD风险，但可能会低估那些LDL-C高且合并多个其他风险因素的年轻患者的治疗需求。因为冠状动脉粥样硬化是一个慢性的、终生的过程，需要数年才有临床表现，10年的时间线可能会低估年轻人的风险，而他们可能会从早期治疗中获益。

此外，指南没有充分考虑早发ASCVD家族史的重要性（这一因素未包括在PCE中）。因此，许多临床医生可能只是简单地将患者的数值输入计算工具，即便在有家族史的情况下，也得出没有必要进行治疗的结论。

文章指出，近年来开发的PREVENT计算工具解决了PCE的一些局限性，除了提供10年ASCVD风险估算结果外，还能提供30年的估计值，从而可获得年轻患者的长期ASCVD风险，指导管理决策。但对很多患者来说，这可能太晚了。

4、膳食补充剂行业的兴起

与药物不同的是，大多数膳食补充剂在销售前不需要经过FDA的批准，也就是无需证明其安全性或有效性。FDA必须证明一种膳食补充剂不安全或标签有错，才能采取强制措施。这导致目前膳食补充剂行业已经发展成为一个数十亿美元的行业。

尽管未被证实有益以及监管有限，膳食补充剂通常被那些希望降胆固醇的人认为是药物治疗的更安全、更“天然”的替代物。这些产品通常被宣传可促进“健康的胆固醇”。不愿服用处方药是患者服用降胆固醇药物的常见障碍。

然而，一项在ASCVD风险增加患者中开展的随机试验发现，与安慰剂相比，几种常见的打广告的补充剂（包括鱼油、肉桂、大蒜、姜黄、植物甾醇、红曲米）对血脂并无有利的影响，而低剂量瑞舒伐他汀（5 mg，每天一次）可将LDL-C降低35%。实际上，与安慰剂相比，大蒜补充剂会小幅升高LDL-C。

允许将未经证实的膳食补充剂当作经充分研究和证实的治疗的可行替代物，是ASCVD高风险人群面临的一个主要公共卫生问题。医学界没有对消费者进行足够的教育，让他们知晓膳食补充剂缺乏益处，从而让这个监管不力的行业继续发展，欺骗公众。

5、PCSK9抑制剂的引入有缺陷

PCSK9抑制剂，如依洛尤单抗和阿利西尤单抗等，与他汀联用时，大约可进一步将LDL-C降低50%~60%。但当商业引入时，由于成本、事先授权要求以及随后的整体准入问题，PCSK9抑制剂出现明显的应用障碍。

作者认为，有缺陷的临床试验导致了这一问题。FOURIER和ODYSSEY-OUTCOMES研究报告，尽管PCSK9抑制剂具有强大的降LDL-C效应，但心血管事件风险的降幅并不理想。

为了率先显示益处，FOURIER研究增加了样本量（27 500例），并将随访时间缩短至大约2年。这种心血管结局研究的方法没有充分考虑LDL-C降低和事件减少之间的预期滞后，导致与治疗4~5年的早期他汀研究相比，心血管事件风险降幅较小（HR=0.85）。4S研究的中位随访时间为5.4年，显示平均LDL-C降幅为35%，冠心病死亡风险降低42%。FOURIER研究如随访更长时间，很可能会观察到更低的HR，也许还会有降低死亡风险方面的获益。

ODYSSEY-OUTCOMES研究也存在严重缺陷。由于对极低LDL-C水平的安全性存在不恰当的担忧，以150 mg剂量使用阿利西尤单抗的患者如连续2次检测LDL-C水平，减量至75 mg，以75 mg剂量使用的患者如连续2次检测LDL-C，则被换至安慰剂组，导致阿利西尤单抗组7.7%的患者被调整。基本上，对该药物反应最好的患者被调低剂量，甚至有些患者被换到安慰剂组。该研究也显示，心血管事件风险仅降低了15%。

依洛尤单抗和阿利西尤单抗以非常高的价格引入市场，而对心血管事件的降低作用相对较小，因此未被许多保险支付方覆盖。尽管其价格最终有所下降，但使用率仍不尽如人意。

避免降Lp(a)药物使用不足的潜在策略

作者指出，如未来降Lp(a)药物获得批准，避免治疗不足的潜在策略包括：

（1）教育医生在患者年轻时适当检测和筛查Lp(a)水平，并强调对Lp(a)升高患者家庭成员进行检测的必要性。目前的Lp(a)检测率非常低。

（2）促进Lp(a)测量单位保持一致，最好是nmol/L，以将治疗阈值的不确定性降至最低。同时使用mg/dl和nmol/L会使临床医生和患者感到困惑。

（3）对于Lp(a)升高的患者，建议通过可用的治疗方法和改变生活方式强化控制所有其他风险因素，包括LDL-C，并与他们讨论膳食补充剂效果有限。

（4）计划与可能挑战潜在昂贵的新疗法的保险支付方进行密切接触。

（5）与国家媒体和家庭心脏基金会等患者权益组织合作，让患者参与并告知和教育Lp(a)有关知识。

来源：中国循环杂志一点号