摘要：随着分子分型与靶向药物的快速发展，表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的诊疗模式正发生深刻变革。近年来，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）被引入早期肺癌的术后辅助治疗阶段，为早期可切除患者带来了长期生存的希望。与此同时，靶向
前言
随着分子分型与靶向药物的快速发展，表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的诊疗模式正发生深刻变革。近年来，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）被引入早期肺癌的术后辅助治疗阶段，为早期可切除患者带来了长期生存的希望。与此同时，靶向治疗药物相关不良事件（AE）也成为临床的新课题。本文将聚焦EGFR-TKI在术后辅助靶向治疗中常见的不良反应及其相应的治疗手段与管理方法，助力临床实现科学可行的安全性管理。
聚焦安全性，不良反应管理成EGFR突变NSCLC术后辅助靶向治疗新课题
对于早中期可切除NSCLC，术后复发转移以及死亡的风险仍然很高[1]。术后辅助化疗是早期肺癌患者延长术后生存的重要治疗手段，但5年总生存（OS）率仅提高约5.4%[2]。EGFR-TKI推动了NSCLC的治疗变革，为早期EGFR突变NSCLC的术后辅助治疗带来了革新。EVIDENCE研究、ADAURA研究及ARTS研究等相继在EGFR突变可切除NSCLC患者中证实了辅助靶向治疗的疗效，并逐步推动EGFR突变NSCLC的术后治疗策略转向以辅助靶向治疗为核心[3-6]。目前，奥希替尼已批准用于IB-IIIA期EGFR（19Del/L858R）突变的NSCLC患者手术切除后的治疗；埃克替尼批准用于II-IIIA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗；阿美替尼批准用于II-IIIB期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗。长期治疗过程中，安全性管理同样值得重视。EGFR-TKI常见的不良反应包括皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔黏膜炎、肝损伤、间质性肺疾病等。尽管EGFR-TKI用于术后辅助治疗的安全性和耐受性整体上优于术后辅助化疗，但现有研究数据提示，EGFR-TKI用于术后辅助靶向治疗的安全性存在一定差异，不同EGFR-TKI之间的安全性不尽相同[7]。历经长期随访，ADAURA研究的安全性数据支持奥希替尼辅助治疗持续3年，奥希替尼为目前仅有*拥有超过36个月长期随访用药安全性数据的三代EGFR-TKI。ADAURA研究长期随访结果显示，奥希替尼组患者首次AE发生时间集中在开始治疗后的0-12个月，且奥希替尼辅助治疗期间出现的大多数不良反应均较轻微，最常见AE为腹泻（47%）、甲沟炎（27%）和皮肤干燥（25%）；奥希替尼组间质性肺病发生率为3%，均为1-2级（表1）[4]。此外，ADAURA研究显示，与基线相比，奥希替尼组和安慰剂组中大多数患者的健康相关生活质量（HRQoL）保持稳定或有所改善长达3年以上，且两组间变化模式相似，无显著差异，提示奥希替尼辅助治疗并未影响患者的生活质量[8]。表1.ADAURA研究常见AE
表2. ARTS研究常见AE（图片源自2025 AACR）
鉴于EGFR-TKI辅助靶向治疗EGFR突变可切除NSCLC已迈入临床实践，进一步加强药物安全性管理，积极采取措施干预EGFR-TKI所致的不良反应，提高患者依从性、改善患者预后和提升患者生活质量成为术后辅助治疗阶段新的临床关注焦点。
EGFR-TKI不良反应与管理策略
为保证患者的治疗连续性和获益，临床在EGFR-TKI辅助靶向治疗过程中需对EGFR-TKI相关不良反应进行早期识别与规范干预，以减少不必要的剂量调整或停药，提升患者依从性和预后。目前，《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》针对不同类型及严重程度的EGFR-TKI常见AE提出了规范化的处理建议，为临床实践提供了重要参考[9]一、腹泻
EGFR-TKI治疗后，腹泻发生的频率较高。在目前已公布的不同EGFR-TKI的辅助靶向治疗的临床研究中，腹泻的总体发生率报道为17%-47%[3-6]。在EGFR-TKI治疗前应告知患者及其家属治疗中可能出现的腹泻风险，并配合医生在治疗过程中进行严密监测，以期早期诊断，并采用恰当的治疗方案和策略（表3）。表3. EGFR-TKI相关腹泻的预防、管理及治疗
二、皮肤不良反应（皮疹、甲沟炎等）
由于EGFR存在于所有正常上皮和部分间叶来源的细胞（包括表皮角质形成细胞、外毛根鞘和皮脂腺），因此，EGFR-TKI对皮肤及其附属器官具有特殊的毒副反应，其中以皮疹、甲沟炎最为常见。在目前已公布的EGFR-TKI辅助靶向治疗的临床研究中，埃克替尼、奥希替尼和阿美替尼皮疹的发生率分别为38%、10%和18%，奥希替尼报告的甲沟炎的发生率为27%[3-6]。虽然皮肤AE多为轻中度，但往往会影响患者的生活质量与依从性，因此正确识别并规范防治EGFR-TKI相关皮肤不良反应，是实现治疗全程管理、保障疗效持续性的重要环节（表4-5）。表4. EGFR-TKI相关皮疹的预防、管理及治疗
表5. EGFR-TKI相关甲沟炎的预防、管理及治疗
三、口腔粘膜炎
口腔粘膜炎是EGFR-TKI治疗过程中较为常见的不良反应之一，不同EGFR-TKI引发口腔粘膜炎的发生率存在差异，但总体多为轻中度。鉴于当前国人口腔卫生健康状况不容乐观，龋病、牙周炎及口腔粘膜病发病率高，所以建议在使用EGFR-TKI类药物之前，应接受口腔健康教育指导，从而降低EGFR-TKI相关口腔粘膜炎的发生率和级别（表6）。
表6. EGFR-TKI相关口腔粘膜炎的预防、管理及治疗
四、肝损伤
ALT和AST是目前判断是否有肝损伤和诊断药物性肝损伤（DILI）的重要实验室指标。EGFR-TKI治疗过程中，定期筛查这些实验室指标有助于早期发现潜在的DILI，提前采取相关的预防措施，减少停药风险，从而降低对治疗效果的影响（表7）。ARTS研究中，阿美替尼组AST升高和ALT升高发生率分别为28.3%和26.4%[6]。EGFR-TKI相关性肝损伤的基本治疗原则：（1）及时停用可疑肝损伤药物；（2）充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；（3）根据肝损伤的临床类型选用适当的药物治疗；（4）急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。表7. EGFR-TKI相关肝损伤的预防、管理及治疗
五、间质性肺病
EGFR-TKI所致间质性肺疾病（ILD）是一种药物相关性肺损伤，表现为局灶或弥漫性肺间质的非感染性炎性改变和进行性纤维化，甚至发展为呼吸衰竭和心功能不全为病变，是EGFR-TKI治疗过程中一种罕见但潜在致命的不良反应。在辅助靶向治疗领域，ADAURA研究报道了奥希替尼组患者的间质性肺病发生率为3%，均为1-2级；EVAN研究报道了厄洛替尼组患者间质性肺病发生率为2%[10]。由于ILD病情发展迅速，因此早期发现识别ILD以及提前采取相关的预防措施至关重要。选择进行EGFR-TKI药物治疗的患者，应尽量避免一些高危患者，如高龄、男性，吸烟、既往有肺部放疗史等。对于服用EGFR-TKI药物的患者突发咳嗽加重、呼吸困难，应及时想到ILD，及时监测肺部影像学变化而不是等待症状明显加重时再进行，应及时停药并给予恰当的处理以降低病死率（图1）。图1. EGFR-TKI相关性ILD的分级处理
六、CK升高
CK能可逆地催化肌酸和三磷酸腺苷生成磷酸肌酸和二磷酸腺苷的反应，广泛存在于骨骼肌、心肌和脑组织中，CK升高可多见于心肌、骨骼肌病变，如心肌梗死、肌炎、肌肉损伤等。《三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识》中提到，三级以上血CPK升高发生率阿美替尼为26.8%，伏美替尼为5.2%，可参考相应药物说明书进行不良反应预防和处理[11]。目前对于CK升高的诊治处理尚无统一的专家共识。阿美替尼说明书中明确规定对于血CK升高＞5倍正常值上限（CTCAE≥3 级）的患者，医师应建议患者立即报告是否存在不明原因的肌肉疼痛、肌肉压痛、肌肉抽搐或肌肉无力等肌肉症状，暂停药物并同时应密切监测患者的血肌酸磷酸激酶、肌红蛋白、肾功能（如血肌酐、血尿素氮和尿蛋白）、体温及血钾，建议每周检测一次（表8）[12]。《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024 年版）》提到，阿美替尼、瑞厄替尼应避免与升高血肌酸磷酸激酶的药物（如他汀类药物）联合使用[13]。表8. CK升高的处理
小结
随着EGFR突变可切除NSCLC的术后辅助靶向治疗步入临床实践，其长期治疗对不良反应管理提出了更高的要求。虽然不同EGFR-TKI的安全性图谱仍存在差异，但临床可参考《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》开展规范化干预，从而提高患者的治疗依从性与生活质量。期待未来，通过进一步建立规范的AE监测与分级管理流程、加强多学科协作和提升患者教育，实现辅助靶向治疗的“不断链”，助力患者长期获益。
*截至稿件发布日期
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-167434
有效期：2025-12-7
参考文献：
[1] Chouaid C, Danson S, Andreas S, et al. Adjuvant treatment patterns and outcomes in patients with stage IB-IIIA non-small cell lung cancer in France, Germany, and the United Kingdom based on the LuCaBIS burden of illness study. Lung Cancer. 2018;124:310-316.
[2] Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008;26(21):3552-3559.
[3] He J, Su C, Liang W, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021;9(9):1021-1029.
[4] Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840.
[5] Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.
[6] Ying Cheng,et al.Aumolertinib as adjuvant therapy in patients with stage II-IIIB EGFR-mutated NSCLC after complete tumor resection: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial (ARTS).2025 AACR ABS CT126.
[7] 中国医疗保健国际交流促进会，广东省胸部疾病学会. 埃克替尼术后辅助治疗非小细胞肺癌的专家共识. 中华肿瘤杂志，2023，45(01):31-38.
[8] John T, Grohé C, Goldman JW, et al. Three-Year Safety, Tolerability, and Health-Related Quality of Life Outcomes of Adjuvant Osimertinib in Patients With Resected Stage IB to IIIA EGFR-Mutated NSCLC: Updated Analysis From the Phase 3 ADAURA Trial. J Thorac Oncol. 2023 Sep;18(9):1209-1221.
[9] 胡洁,林丽珠,骆肖群等.EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J].中国肺癌杂志,2019,22(02):57-81.
[10] Yue DS, et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial.[J] .Lancet Respir Med, 2018, 6: 863-873.
[11] 崔久嵬, et al. "三代 EGFR-TKI 在 EGFR 突变 NSCLC 治疗中应用的专家共识 (2022 年版)." 中国肺癌杂志 25.9 (2022): 627-641.
[12] 甲磺酸阿美替尼说明书. 2025年04月30日.
[13] 国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024 年版）
撰写：Coco
审校：Coco
排版：Aurora
执行：
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
来源：医脉通呼吸科一点号1