HER2阳性乳腺癌新药临床试验：HB1801联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗

摘要：HB1801为石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司自主研发的注射用多西他赛（白蛋白结合型），属于改良型新制剂。

HB1801为石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司自主研发的注射用多西他赛（白蛋白结合型），属于改良型新制剂。

该药的优势主要在于其载体的设计。首先，白蛋白包裹能够提高多西他赛的溶解度，从而增强药物的生物利用度。其次，制剂中不含Tween-80和乙醇，这使得其安全性可能得到改善，减少了传统药物中的副作用。此外，白蛋白结合型多西他赛通过与肿瘤血管上的GP60受体结合，并借助空泡转运机制，能够促进药物在肿瘤组织中的分布，进而有可能提升其抗肿瘤效果。这些设计上的改进使得白蛋白结合型多西他赛在治疗恶性肿瘤时，展示出更高的疗效和安全性。

申办方：石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司

用药周期

注射用多西他赛（白蛋白结合型）的规格：80mg/瓶；用法用量：按照方案执行；用药时程：按照方案执行。

帕妥珠单抗注射液的规格：420mg(14ml)/瓶；用法用量：起始剂量为840mg，此后每周期给药剂量为420mg，静脉输注；用药时程：每3周给药一次。

注射用曲妥珠单抗的规格：150mg/瓶；用法用量：起始剂量为8mg/kg，此后每周期给药剂量为6mg/kg，静脉输注；用药时程：每3周为一个治疗周期。

对照药：多西他赛注射液的规格：1ml:20mg；用法用量：75mg/m^2，静脉输注；用药时程：每3周给药一次。

入选标准

1、自愿加入本研究，并签署知情同意书（ICF）。

2、年龄≥18岁。

3、经组织学和/或细胞学确诊的不可切除局部复发或转移性乳腺癌。

4、HER2阳性（IHC3+，或IHC2+且ISH阳性）。

5、既往未接受过针对不可切除局部复发或转移性乳腺癌的系统性化疗和/或HER2靶向治疗（允许接受过1线内分泌治疗方案参与者入组）；（新）辅助化疗或HER2靶向治疗结束后12个月以上复发的参与者可以考虑入组。

6、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为0 - 1分。

7、至少存在一个可测量病灶（RECIST 1.1），可测量病灶应未接受过放疗等局部治疗（位于既往放疗区域内的病灶，如果证实发生进展，也可选做靶病灶）。靶病灶不能仅为骨转移灶。

8、有充分的器官和骨髓功能（检测前14天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正状态下）：a) 中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L；b) 血小板计数≥100×10^9/L；c) 血红蛋白≥90g/L；d) 肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.0×参考值上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（当参与者伴肝转移时, ALT/AST需≤5×ULN；伴碱性磷酸酶（ALP）＞2.5×ULN时，ALT/AST需 ≤1.5×ULN）; e) 肾功能：肌酐清除率≥60mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算）；f) 凝血功能：国际标准化比率（INR）≤1.5，且活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 ×ULN（对于正在接受抗凝治疗的参与者，研究者判断INR和APTT均在安全有效的治疗范围内）；g) 左心室射血分数（LVEF）＞50%。

9、预期生存时间≥3个月。

10、育龄期妇女参与者，必须在随机前7天内进行血妊娠试验，结果为阴性，且同意在研究治疗期间和末次研究治疗后3个月内（多西他赛和HB1801）或7个月内（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）采用可靠有效的方法避孕（以最长时间为准）；对于伴侣为育龄期妇女的男性参与者，必须同意在研究治疗期间和末次研究治疗后3个月内（多西他赛和HB1801）或7个月内（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）采用可靠有效的方法避孕（以最长时间为准）。

排除标准

1、存在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛禁忌症或根据研究者判断不适于接受HB1801、多西他赛、帕妥珠单抗或曲妥珠单抗治疗者。

2、随机化时存在≥3级周围神经病变的参与者。

3、既往抗肿瘤治疗的毒性尚未恢复到不良事件通用术语标准5.0版（CTCAE 5.0）≤1级（脱发、外周神经毒性、单纯性实验室检查等研究者判断无安全风险的毒性除外，需缓解至≤2级）。

4、既往抗HER2药物治疗过程中，LVEF曾降至＜50%，或出现症状性充血性心力衰竭（CHF），或发生导致永久终止治疗的相关毒性者。

5、已知对糖皮质激素过敏和/或禁忌症者（包括但不限于活动性消化道溃疡、重症高血压、严重的低钾血症、青光眼等）。

6、既往接受过蒽环类药物治疗，且累积达到以下剂量者：多柔比星或脂质体多柔比星＞360mg/m^2；表柔比星＞720mg/m^2；米托蒽醌＞120 mg/m^2；其他蒽环类药物＞相当于360mg/m^2的多柔比星；如果使用多于一种蒽环类药物，那么累积剂量不得超过相当于360mg/m^2的多柔比星。

7、随机前14天内使用过CYP3A4的强效抑制剂。

8、对任一研究药物成分或任何已知辅料存在超敏反应病史。

9、未经治疗的、或不稳定的脑实质转移、脊髓转移或压迫、癌性脑膜炎；接受过脑局部治疗且症状稳定、影像学检查显示在随机化前稳定至少4周、无脑水肿证据、且无需糖皮质激素治疗的情况的参与者可以考虑入组。

10、随机化前3年内的活动性恶性肿瘤，除外本试验中研究的乳腺癌以及任何已经接受过根治性治疗的局部可治愈的肿瘤（例如已切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌、早期甲状腺癌等）。

11、伴有无法控制的或重要的心脑血管疾病，包括但不限于：a) 随机前6个月内出现纽约心脏病协会（NYHA）Ⅱ级或以上充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死，或引起血液动力学不稳定的心律失常；b) 原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）；c) 有临床意义的QT间期延长史，或筛选期QTcF（采用Fridericia公式计算）＞450ms；d) 随机前6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等；e) 未控制的高血压（收缩压＞160mmHg和/或舒张压＞100mmHg）。

12、随机前14天内，存在需要进行系统性抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的严重的慢性或活动性感染（包括结核菌感染等）。

13、活动性乙型肝炎［乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，且HBV-DNA≥2×10^3 IU/mL］或丙型肝炎［丙型肝炎抗体阳性且HCV-RNA定量检测结果＞检测范围下限］；注：对于检测范围下限＜HBV-DNA＜2×10^3 IU/mL的乙型肝炎病毒携带者，研究期间根据临床判断愿意采用恩替卡韦或其他抗病毒治疗的参与者可考虑入组。

14、已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史者。

15、正在参加其他临床研究（非干预性临床研究或处于干预性研究的随访期除外）或随机化时距离前一次临床研究结束（末次用药）时间少于4周者。

16、随机前28天内接受过放疗、靶向治疗、免疫治疗和其他临床研究药物等抗肿瘤治疗或14天内使用过具有抗肿瘤适应症的中药。

17、随机前7天内，存在不能控制的需要频繁引流或医疗干预的浆膜腔积液（如胸腔积液、腹腔积液、心包积液等）或需要在干预后2周内进行额外干预（不包括对渗出液行脱落细胞学检测）。

18、随机前28天内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）。

19、妊娠或哺乳期妇女。

20、存在其他可能干扰参与者参与研究程序或不符合参与者参加研究最大获益或影响研究结果的情形：如精神病、吸毒或药物滥用等病史，具有临床意义的任何其它疾病或状况等。

研究中心

安徽蚌埠

北京

广西南宁

甘肃兰州